人類已經(jīng)抵抗疼痛多時，形形色色的止痛藥相繼粉墨登場。這次給大家介紹的是一種全新結(jié)構(gòu)、幾乎沒有副作用的止痛藥研究。

在美國，因阿片類藥物服用過量而致死的人數(shù)逐年升高。根據(jù)疾病控制與預(yù)防中心（the Centers for Disease Control and Prevention）的數(shù)據(jù)，2014年有28000美國人死于麻醉劑過量，是1999年的四倍，而這之中超過一半的死亡跟處方藥有關(guān)。最近還有研究表明阿片類藥物甚至?xí)�加劇慢性疼痛。事態(tài)已經(jīng)引起了美國政府的注意：2016年2月，奧巴馬總統(tǒng)計劃投入11億美金支持新的阿片類成癮治療研究；7月，國會通過了綜合成癮與恢復(fù)法案，有10億美金用于遏制阿片類濫用和戒除治療。盡管如此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍然必須仰仗這些阿片類藥物對抗疼痛。

最近，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Brian K. Kobilka教授、加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）Brian K. Shoichet教授、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院Bryan L. Roth教授和德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Peter Gmeiner教授等人組成的國際團(tuán)隊(duì)在Nature報道了一種新型阿片類止痛藥，既能有效止痛還能避免目前常用止痛藥的副作用。（Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature, 2016, DOI: 10.1038/nature19112）

他們成功的秘訣是什么？答案是拋棄已有化合物，從頭開始尋找新結(jié)構(gòu)。

研究者們基于大腦“嗎啡受體”的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，定制了一款新型止痛藥。小鼠實(shí)驗(yàn)表明它的藥效與嗎啡類似，但沒有其他阿片類藥物的致命副作用：影響呼吸系統(tǒng)而致命或引起便秘。在實(shí)驗(yàn)室測試中，該新藥不會導(dǎo)致多巴胺驅(qū)動的成癮，或小鼠的覓藥行為。

Shoichet教授指出，“嗎啡改變了醫(yī)學(xué)，現(xiàn)在我們能做很多醫(yī)療手術(shù)，要?dú)w功于嗎啡控制了疼痛。但顯然，這類藥物太危險，人們已經(jīng)耗費(fèi)了數(shù)十年尋找代替品�！�

大部分藥物研發(fā)都是從嗎啡這樣成功的藥物開始，通過改變一些結(jié)構(gòu)努力避免副作用，同時保留活性。但新研究完全摒棄了這種方法，采用了更為激進(jìn)的策略。Shoichet說，“我們不想僅僅對一些已有化合物進(jìn)行修飾，我們要做全新的化學(xué)，然后產(chǎn)生全新的生物活性�！�

這項(xiàng)工作成功的關(guān)鍵是μ-阿片受體的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，它由本文通訊作者之一、2012年諾貝爾獎金得主Brian Kobilka教授等人解析（Nature, 2012, 485, 321-326）。

Brian Kobilka教授也是Confometrx生物技術(shù)公司的奠基人之一，2011年當(dāng)選美國科學(xué)院院士，2012年因在G蛋白偶聯(lián)受體領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)獲諾貝爾化學(xué)獎。左為其夫人。圖片來源：科學(xué)網(wǎng)

有蛋白結(jié)構(gòu)在手，Shoichet團(tuán)隊(duì)便能利用計算機(jī)分子對接技術(shù)來篩選分子，這項(xiàng)技術(shù)的先驅(qū)是UCSF藥學(xué)院的榮譽(yù)退休教授Tack Kuntz，他目前是Shoichet的技術(shù)顧問。兩周時間內(nèi)，研究者粗略進(jìn)行了4萬億次虛擬實(shí)驗(yàn)，讓數(shù)百萬分子變化不同角度和構(gòu)象，找出能夠匹配受體口袋的分子。同時，他們要去掉那些能夠激活β-抑制蛋白的分子，該蛋白與阿片類藥物呼吸抑制和引起便秘的副作用有關(guān)。

基于結(jié)構(gòu)的藥物虛擬篩選。圖片來源：Nature

最終，研究團(tuán)隊(duì)得到了23個候選分子。研究者實(shí)際測試了這23個分子的活性，挑選出活性最好的一個（IC50 =2.5 μM）繼續(xù)做結(jié)構(gòu)優(yōu)化，德國藥物化學(xué)家Peter Gmeiner最終將其活性提高1000倍，得到分子PZM21（IC50 = 1 nM），而該分子結(jié)構(gòu)上與現(xiàn)有的阿片類藥物一點(diǎn)關(guān)系都沒有。

PZM21的“進(jìn)化”過程。圖片來源：Nature

負(fù)責(zé)藥物測試的Roth表示，“我們實(shí)驗(yàn)室在小鼠身上重復(fù)測試PZM21的活性，我為這個分子的潛在藥用價值感到興奮！”

此外，PZM21基本只會影響大腦中的阿片受體，而對脊髓疼痛反射的阿片受體沒有作用。別的阿片類藥物都做不到這一點(diǎn)，Shoichet認(rèn)為這一點(diǎn)“很新、很妙、很酷”。

進(jìn)一步的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證明這種新藥對小鼠沒有成癮性。更重要的是，它不會像其他阿片類藥物一樣觸發(fā)大腦中的多巴胺系統(tǒng)。更有趣的是，試藥的小鼠不會留戀吃藥的地點(diǎn)，放在人類身上，這叫覓藥行為。

雖然PZM21目前看來如此完美，Shoichet仍然保持嚴(yán)謹(jǐn)，他認(rèn)為還需要更多動物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)才能證明它確實(shí)沒有成癮性。

Kobilka指出這項(xiàng)工作是跨學(xué)科跨領(lǐng)域合作的典范，它融合了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析、計算機(jī)藥物篩選、藥物化學(xué)、臨床前測試，甚至還有一點(diǎn)直覺。

Shoichet也承認(rèn)，大家的努力缺一不可。沒有Kobilka的蛋白結(jié)構(gòu)、Shoichet的計算機(jī)模擬、Roth的藥學(xué)測試或Gmeiner的高超合成技巧，這項(xiàng)工作便無從談起。

這項(xiàng)漂亮的工作不僅找到了高效、幾無副作用的新型骨架止痛藥，更重要的是為我們示范了在基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計課題中，如何有效地開展跨領(lǐng)域的國際合作。