妊娠是一個復雜的生理過程，從免疫學上來看類似于器官移植。帶有父方異體 抗原成分的胚胎，對母體來說是一個移植物，母體免疫系統(tǒng)對此進行識別，并產生 免疫應答。但就其結局而言又與器官移植不同，母體對胎兒產生保護性免疫應答， 直至胎兒娩出�？梢栽O想，一旦母胎之間的平衡失調，那么，異體的胚胎抗原將被 排斥，并造成臨床上的病理性妊娠，如流產、不孕、妊高征、早產、低體重兒等。 目前，病理性妊娠的病因及發(fā)病機理還不清楚。 隨著免疫學的發(fā)展，越來越多的學者致力于探討病理性妊娠的免疫機理，并取 得了一定進展。其中，從免疫遺傳的角度探討人類白細胞抗原(HLA)與疾病的相關 性學習特別引人矚目。HLA是位于人6號染色體短臂上一群高度多態(tài)性的緊密連鎖的 基因群，它所編碼的主要組織相容性抗原，在特異性免疫中處于中心地位。現已表 明，HLA不僅控制著同種排斥反應，而且與機體免疫應答、免疫調節(jié)及某些病理狀 態(tài)的產生密切相關。HLA抗原可分為3類，即：HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類。HLA-Ⅰ類抗原受 控于A、B、C、E、F、G位點。而其中的A、B、C位點所編碼的分子歸為經典HLA-Ⅰ 類(classical HLA-Ⅰ， HLA-Ⅰa)分子，HLA-Ⅰa等位基因位點顯示多態(tài)性并廣泛分 布于有核細胞表面，它將內源性多肽遞呈給CD8陽性毒性T細胞。與之相對，把E、 F、G位點所編碼的分子稱為非經典HLA-Ⅰ類(non-classical HLA-Ⅰ， HLA-Ⅰb)分 子，HLA-Ⅰb僅顯示有限的等位基因，并且分子表達也僅限于少數特定組織，其功 能除G外尚不清楚。HLA-Ⅱ類抗原受控于DP、DQ、DR位點，它們分布于B淋巴細胞、 巨噬細胞和活化的T細胞表面，其功能是將外源性抗原肽遞呈給CD4陽性T細胞。HL A-Ⅲ類分子主要為一些補體成分，C2、C4、Bf［1］。有關HLA與疾病相關性的學習 已有40多年歷史，并發(fā)現許多疾病與HLA相關，如：強直性脊柱炎與HLA-B27相關， �、裥吞悄虿∨cHLA-DQA1、HLA-DQB1相關，類風濕性關節(jié)炎與HLA-DR4相關，系統(tǒng)性 紅斑狼瘡與HLA-C2及C4有關。通過HLA與疾病相關性的學習，力圖找到與疾病相關 的易感或抵抗基因。因此，對于疾病病因學學習有重要意義［2］。 80年代，人們在對Hutterite族婦女的學習中首次發(fā)現妊娠與HLA有關。選擇H utterite族婦女作為學習對象，是因為這個民族高度近親婚配，導致夫婦間共有H LA位點增多；并且，由于不控制生育，使家庭人口眾多(平均每戶8個小孩)。因此 ，Hutterite族婦女是進行妊娠與HLA相關性學習的合適對象�，F有學習發(fā)現，夫婦 雙方共有HLA抗原數與生育間隔期相關，即生育10個孩子夫婦共有HLA抗原0個，需 用13.73年；夫婦共有抗原1個，需用14.50年；夫婦共有抗原2個以上，需用19.00 年。學習還表明，當夫婦共有HLA-DR抗原時，平均生育孩子數為6.5個，而那些不 共享HLA-DR的夫婦，平均生育孩子數則為9.0個。由上可見，HLA與妊娠相關聯［3 �。�。 以下介紹近年來，有關HLA與幾種常見的病理性妊娠相關性學習的進展。 一、習慣性流產與HLA的相關性 習慣性流產是指排除生殖器官疾病、內分泌失調、受精卵染色體異常、環(huán)境因 素所致的原因不明性流產。習慣性流產又可分為原發(fā)性習慣性流產，指3次以上連 續(xù)早期流產無活胎；繼發(fā)性流產，指1次活胎后，連續(xù)3次以上流產；潛在性流產， 指2次以上連續(xù)早期流產無活胎。最早開展HLA與習慣性流產學習的是Komlos等。他 們發(fā)現，在流產組中，夫婦共有HLA-A、HLA-B抗原比例高于正常對照組［4］。 在習慣性流產與HLA-Ⅰ類分子中的HLA-A、HLA-B相關的學習中，其結果似乎很 不一致，如Komlos等［4，5］的學習表明，習慣性流產與HLA-A相關，而與HLA-B無 關；但也有作者學習認為，習慣性流產與HLA-A、HLA-B均無關［6～9］。 在習慣性流產與HLA-Ⅱ類分子中的HLA-DR、HLA-DQ相關性學習中顯示，原發(fā)性 習慣性流產與HLA-DR、HLA-DQ均有相關性，繼發(fā)性習慣性流產與HLA-DR，HLA-DQ無 相關性。如Christiansen等［10］學習顯示，連續(xù)4次以上流產的患者，夫婦共享 DRW17、DQW2抗原比例顯著升高。在1994年，他進一步的學習表明，連續(xù)4次以上流 產的原發(fā)性習慣性流產患者，夫婦共享HLA-DQA1*0501、HLA-DQB1*0501等位基因比 例明顯增高［11］。隨著學習的深入，有人采用前瞻性學習，考察習慣性流產與H LA的相關性。Christiansen等［12］對234例習慣性流產患者的學習中發(fā)現，4次以 上流產的患者，夫婦共享HLA-DR1/Br和HLA-DR3抗原的比例增高。并且，夫婦共享 上述兩抗原的患者，其中62%再次發(fā)生流產；而此兩抗原均陰性的患者，僅29%再次 發(fā)生流產。Sbracia等［13］對57例原發(fā)性習慣性流產患者為期3年的跟蹤調查發(fā)現 ，再一次發(fā)生流產的習慣性流產患者與成功妊娠的習慣性流產患者相比，夫婦共享 HLA-B44、HLA-DR5比例顯著升高。 二、原因不明的不孕癥與HLA的相關性 約有10%的育齡婦女患有不孕癥，究其原因有輸卵管病變、子宮內膜病變、內 分泌失調、精子功能異常、環(huán)境因素及著床失敗等。由于上述原因，造成胚泡在著 床期不能著床而流失。此外，仍有局部不孕癥者不能用上述原因解釋，稱為原因不 明的不孕癥，它有可能是免疫因素造成的。 早期對HLA與原因不明的不孕癥相關性學習中，并未發(fā)現兩者有相關性。其中 樣本量太少是一個重要因素。并且，許多學習者未對全部HLA-A、HLA-B、HLA-C、 HLA-DR、HLA-DQ抗原進行學習，而是只學習了其中的局部抗原。 近年來，對應用輔助生育技術治療失敗的不孕癥患者，學習其HLA抗原與原因 不明的不孕癥的關系。Weckstein等［14］學習了經體外受精-胚胎移植治療后而未 妊娠的10例患者，通過對其病因學調查，發(fā)現3例是由于輸卵管炎癥或不通造成不 孕，2例是由于精子異常造成不孕，3例是由于子宮內膜異位癥造成不孕，另外2例 為原因不明的不孕癥。10例患者中，有7例與其丈夫HLA位點共享數達3個以上，而 10例正常對照中，只有4例與其丈夫共享位點達3個或以上。據Balasch等［15］報 道，76例原因不明的不孕癥患者中，經輔助生育技術治療后，34例妊娠，6例妊娠 后又流產，36例未能受孕。學習顯示，44.4%婦女經輔助生育技術治療失敗者及21 .5%的成功者與其丈夫共享3個以上的HLA抗原。輔助生育技術成功者與正常對照相 比，無顯著性差異；而失敗者與正常對照相比，則有顯著性差異。失敗者的HLA抗 原中，夫婦共享HLA-DQ的比例非常高。學習顯示，HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR 與原因不明的不孕癥的關聯沒有顯著性意義。Jin等［16］在123例習慣性流產患者 及經體外受精治療的原因不明的不孕癥患者中進行HLA學習，發(fā)現夫婦共享HLA-DR 與習慣性流產相關，而共享HLA-DQ與原因不明的不孕癥相關。 三、妊高征與HLA的相關性 妊高征是孕婦特有的疾病，是產科四大死亡疾病之一，而其發(fā)病機理仍不清楚 ，大量學習表明，免疫因素在妊高征發(fā)病中起重要作用。1978年，Redman等［17］ 首先在英國婦女中發(fā)現，HLA-A、HLA-B純合型與妊高征病情加重有關。進入80年代 以后，這方面的學習更為廣泛。Kilpatrick等［18］的學習表明，妊高征與夫婦共 享HLA-DR4有關，并提出HLA-DR4可能是妊高征的易感基因。 最近，吳乾渝等［19］采用聚合酶鏈反應合并序列特異的寡核苷酸探針雜交方 法，對上海地區(qū)漢族妊高征婦女與HLA-DR4相關性進行的學習發(fā)現，妊高征與HLA- A、HLA-B、HLA-C無關，而與HLA-DR4有關，尤其發(fā)現HLA-DR4*0405等位基因頻率顯 著升高。因此認為，此基因可能是妊高征的易感基因。但是，實驗中也發(fā)現，局部 妊高征患者，甚至是中、重度患者也未能檢出HLA-DR4位點。這說明，HLA-DR4基因 本身可能并不致病，真正致病的基因與HLA-DR4連鎖作用而導致妊高征。因此，對 HLA-DQ、HLA-DP區(qū)位點的學習也是很有必要的。 在母胎界面上，母體與胚胎細胞之間存在相互識別。母體識別胚胎的抗原，并 產生封閉抗體。一方面，封閉抗體與母體的細胞毒性淋巴細胞結合，封閉其細胞毒 作用，阻止它對胎兒的殺傷；另一方面，封閉抗體與胚胎細胞上的抗原結合，從而 阻斷了母體的淋巴細胞到胚胎細胞的通路�，F代免疫學認為，在器官移植中，供受 雙方的HLA相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎HLA相容性越大， 那么，母體就不能識別胚胎抗原，就不能產生封閉抗體，胚胎得不到封閉抗體的保 護而遭排斥，即產生病理性妊娠，如流產、不孕、妊高征、早產等。Kishore等［ 20］在對數百例習慣性流產患者的學習中證實，夫婦共享HLA-A、HLA-DR的比例顯 著增高，而其抗胚胎抗原的封閉抗體顯著下降。 HLA-G是一種新發(fā)現的非經典HLA-Ⅰ類抗原，它在母胎界面上的獨特分布引人 矚目。它位于HLA遠端300 bp以內，并且與HLA-Ⅰa類抗原有較高的同源性。HLA-G 于1987年被克�。�21］，1990年發(fā)現它在絨毛遠端的細胞滋養(yǎng)層特異表達［22］。 它屬于非經典的HLA-Ⅰb分子。與經典的HLA-Ⅰa的不同之處主要是：(1)HLA-G為單 態(tài)性，1995年WHO組織的HLA命名大會報道，HLA-G只有G*01011、G*01012、G*0102 、G*0103 4個等位基因［1］。(2)HLA-G分子結構上，分子胞內段很短，并且，由 于其mRNA的選擇性剪切，產生不同的分子異構體為HLA-G1、G2、G3、G4、G5。(3) HLA-G選擇性地在胎盤表達，而HLA-Ⅰa及HLA-Ⅱ分子不在胎盤表達［23］。因此， 有人認為，HLA-G的表達可以保護胚胎免受母體淋巴細胞的攻擊。體外混合淋巴細 胞培養(yǎng)表明，胚胎滋養(yǎng)層細胞不能刺激母體蛻膜NK細胞的增殖。有假說認為，HLA -G能與母體蛻膜NK細胞的抑制性受體結合，并傳入抑制性信號，從而抑制了母體蛻 膜NK細胞的活性，造成母體對胚胎抗原的免疫耐受；而胎盤HLA-G表達的下降會造 成病理性妊娠。Colbern等［24］的實驗證實，在子癇前期患者中，胎兒終期胎盤 HLA-G表達降低。 目前，有關HLA-G與病理性妊娠相關性的學習還剛開始，值得探討的問題還有 許多，那些與習慣性流產、原因不明的不孕癥，妊高征相關聯的HLA單倍體中，是 否帶有特異的HLA-G等位基因，單態(tài)性的HLA-G表達的偏離以及母胎HLA-G的相容性 是否會影響著床(導致不孕癥及妊高征)或者胚胎的生長(導致早產及低體重兒出生 )，可見，就HLA與病理性妊娠相關性的學習還應繼續(xù)深入下去，這將對探討病理性 妊娠的病因及預防提供理論依據。 參考文獻 1Bodmer JG， Marsh SG， Albert ED， et al. 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