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科學(xué)家揭示5-羥色胺調(diào)控造血干細(xì)胞發(fā)育機(jī)制

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科學(xué)家揭示5-羥色胺調(diào)控造血干細(xì)胞發(fā)育機(jī)制

摘要: 　　造血干/祖細(xì)胞（Hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）是一群能自我更新并分化為各種成熟血細(xì)胞的多能干細(xì)胞�；谄渲亟ㄑ合到y(tǒng)的能力，造血干細(xì)胞移植已成功用于治療白血病等惡性血液疾病。如何 ...

　　造血干/祖細(xì)胞（Hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）是一群能自我更新并分化為各種成熟血細(xì)胞的多能干細(xì)胞�；谄渲亟ㄑ合到y(tǒng)的能力，造血干細(xì)胞移植已成功用于治療白血病等惡性血液疾病。如何體外誘導(dǎo)和擴(kuò)增足夠數(shù)量且有功能的HSPCs，是臨床上惡性血液疾病治療的瓶頸，也是基礎(chǔ)科學(xué)學(xué)習(xí)的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。其目前尚未成功的根本原因在于人們對(duì)HSPCs產(chǎn)生和擴(kuò)增的調(diào)控機(jī)制認(rèn)識(shí)仍不全面。因此，應(yīng)用模式動(dòng)物深入和系統(tǒng)地學(xué)習(xí)體內(nèi)HSPCs產(chǎn)生和擴(kuò)增過(guò)程及其調(diào)控機(jī)制，將對(duì)體外誘導(dǎo)并擴(kuò)增有功能的HSPCs具有十分重要的指導(dǎo)意義。
　　中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員劉峰領(lǐng)導(dǎo)的血液與心血管發(fā)育學(xué)習(xí)組早期的工作證實(shí)，參與5-羥色胺（5-HT）合成的轉(zhuǎn)錄因子Fev（哺乳動(dòng)物的Pet1）是斑馬魚(yú)和人HSPCs發(fā)育所必需的關(guān)鍵因子（Blood，2013）；最近的合作學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)FEV僅在出生前起源的白血病細(xì)胞表達(dá)，表明其可以作為白血病起源的診斷標(biāo)記（Leukemia， 2016）。此外，有報(bào)道表明，5-HT處理體外培養(yǎng)的人臍帶血HSPCs能促進(jìn)其克隆形成能力，但機(jī)制不明。為深入探究5-HT與哺乳動(dòng)物HSPCs發(fā)育的關(guān)系，劉峰學(xué)習(xí)組通過(guò)體外集落形成和脾結(jié)節(jié)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，5-HT處理后的小鼠主動(dòng)脈-性腺-中腎區(qū)（AGM）中HSPCs克隆形成能力顯著增強(qiáng)。色氨酸羥化酶2（Tph2）是5-HT合成的限速酶。在其突變體胚胎中（tph2+/-和pet1-cre;tph2+/fl），AGM區(qū)造血簇大小和數(shù)目顯著降低，HSPCs重建受體小鼠造血能力顯著下降。為確定調(diào)控HSPCs的5-HT的來(lái)源，該學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)Pet1、Tph2和AAAD等（參與5-HT合成的重要轉(zhuǎn)錄因子和合成酶）在AGM區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)。進(jìn)一步學(xué)習(xí)表明，內(nèi)皮細(xì)胞特異性缺失tph2（vec-cre;tph2+/fl）的小鼠胚胎中，5-HT在AGM區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞中會(huì)顯著降低，HSPCs的發(fā)育受到影響。因此，AGM區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的5-HT參與調(diào)控胚胎期HSPCs的發(fā)育。
　　RNA-seq及生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AGM區(qū)5-HT的降低會(huì)激活A(yù)KT-Foxo1介導(dǎo)的促凋亡通路，致使小鼠胚胎造血簇中HSPCs凋亡顯著增加。這一過(guò)程是由5-HT的受體Htr5a介導(dǎo)的。此外，學(xué)習(xí)過(guò)程中意外地發(fā)現(xiàn)，盡管在tph2-/-和pet1-cre;tph2fl/fl胚胎中，凋亡信號(hào)顯著上調(diào)，但AGM區(qū)造血簇?cái)?shù)量卻是正常的。深入學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，在完全缺失tph2 的胚胎中，Shh-Nkx2.2-Lmx1b-Pet1通路因負(fù)反饋調(diào)控而上調(diào)，ERK信號(hào)被激活，導(dǎo)致造血簇中HSPCs增殖加快，進(jìn)而使得tph2-/-胚胎中造血發(fā)育缺陷得到恢復(fù)。
　　上述工作首次證實(shí)了5-HT在胚胎期HSPCs發(fā)育和擴(kuò)增中的直接作用。該學(xué)習(xí)不僅拓展和完善了體內(nèi)HSPCs發(fā)育過(guò)程的調(diào)控機(jī)制，同時(shí)也為體外誘導(dǎo)和擴(kuò)增有功能的HSPCs提供了新思路。該學(xué)習(xí)論文以5-hydroxytryptamine synthesized in the aorta-gonad-mesonephros regulates hematopoietic stem and progenitor cell survival 為題于12月28日在線發(fā)表于實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志（Journal Experimental Medicine，DOI: 10.1084/jem.20150906）。
　　學(xué)習(xí)組博士學(xué)習(xí)生呂軍華和副學(xué)習(xí)員王璐為共同第一作者，劉峰為通訊作者，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授丁玉強(qiáng)給予工具小鼠方面的大力支持。該課題得到了中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)發(fā)展計(jì)劃的資助。
　　文章鏈接

　　模式圖：5-羥色胺調(diào)控小鼠胚胎期造血干細(xì)胞發(fā)育
　　來(lái)源:動(dòng)物學(xué)習(xí)所　　編輯:葉瑞優(yōu)科學(xué)家揭示5-羥色胺調(diào)控造血干細(xì)胞發(fā)育機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲(chóng)子
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