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科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換調(diào)控的新機(jī)制

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科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換調(diào)控的新機(jī)制

摘要: 　　3月17日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞學(xué)習(xí)（Cell Research）在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所惠利健學(xué)習(xí)組的最新學(xué)習(xí)成果“Baf60b-mediated ATM-p53 activation blocks cell identity co ...

　　3月17日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞學(xué)習(xí)（Cell Research）在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)學(xué)習(xí)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)所惠利健學(xué)習(xí)組的最新學(xué)習(xí)成果“Baf60b-mediated ATM-p53 activation blocks cell identity conversion by sensing chromatin opening”。該學(xué)習(xí)揭示了轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換過(guò)程中染色體結(jié)構(gòu)的改變引起ATM-p53途徑的活化抑制了細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換。
　　終末分化的成體細(xì)胞屬性(cell identity)維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的不可逆的命運(yùn)決定狀態(tài)。這種細(xì)胞屬性穩(wěn)態(tài)的維持依賴(lài)于譜系特異轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)建的表觀(guān)遺傳修飾以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)控，構(gòu)成了細(xì)胞屬性檢查點(diǎn)(cell identity checkpoint)，就像配圖中監(jiān)獄的高墻和鐵絲網(wǎng)。高墻是圍住細(xì)胞的表觀(guān)遺傳修飾狀態(tài)，但并不是不可逾越的。那些在轉(zhuǎn)分化或者去分化過(guò)程中，試圖改變表觀(guān)遺傳修飾狀態(tài)的細(xì)胞，會(huì)被細(xì)胞屬性檢查點(diǎn)機(jī)制所抑制，從而發(fā)生死亡或者細(xì)胞增殖抑制。從組織功能角度來(lái)說(shuō)，這是又一層維持細(xì)胞屬性的機(jī)制。
　　越來(lái)越多的學(xué)習(xí)證明當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)發(fā)生改變時(shí)，例如向細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)譜系特異性的轉(zhuǎn)錄因子，則會(huì)發(fā)生細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換，然而這一過(guò)程的效率非常低，其中的分子機(jī)制并不清楚�；堇W(xué)習(xí)組利用小鼠成纖維細(xì)胞向肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的學(xué)習(xí)模型，發(fā)現(xiàn)了當(dāng)轉(zhuǎn)入肝細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子后會(huì)導(dǎo)致大量成纖維細(xì)胞的增殖抑制及死亡；并證明了上述現(xiàn)象是由于引起了ATM-p53途徑的活化，這一響應(yīng)的信號(hào)通路就像監(jiān)獄中的鐵絲網(wǎng)，抵制細(xì)胞的屬性轉(zhuǎn)換。由于不同屬性細(xì)胞之間的染色體狀態(tài)非常不同，當(dāng)過(guò)表達(dá)肝臟特異性轉(zhuǎn)錄因子后，能夠引起成纖維細(xì)胞染色體的異常打開(kāi)，該學(xué)習(xí)組發(fā)現(xiàn)ATM能夠感知這種染色體結(jié)構(gòu)的劇烈變化，稱(chēng)為染色體重塑檢查點(diǎn)(chromatin remodeling checkpoint)，被染色體重塑復(fù)合物SWI/SNF的成員Baf60b招募到染色體打開(kāi)區(qū)域并被活化。ATM作為DNA損傷過(guò)程的響應(yīng)蛋白，在細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換過(guò)程中的活化是不依賴(lài)于DNA損傷的。值得關(guān)注的是，DNA損傷過(guò)程也常常引起染色體結(jié)構(gòu)的改變，而被認(rèn)為是感知了染色體結(jié)構(gòu)改變而非直接的DNA損傷。最后，ATM-p53是抑制腫瘤形成的重要抑癌機(jī)制，因此，這提示細(xì)胞屬性改變同細(xì)胞癌變之間可能具有相同的分子機(jī)制。該學(xué)習(xí)揭示了正常細(xì)胞如何響應(yīng)并抑制轉(zhuǎn)錄因子引發(fā)的細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)變，發(fā)現(xiàn)了新的細(xì)胞屬性檢查點(diǎn)機(jī)制。
　　該項(xiàng)學(xué)習(xí)得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和上海市科委的資助。該學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子平臺(tái)、細(xì)胞平臺(tái)、動(dòng)物平臺(tái)的支持。

　　上海生科院發(fā)現(xiàn)細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換調(diào)控的新機(jī)制科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換調(diào)控的新機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲(chóng)子
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