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科學家揭示MERS-CoV和SARS-CoV刺突蛋白的結構與功能

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科學家揭示MERS-CoV和SARS-CoV刺突蛋白的結構與功能

摘要:   日前,中國科學院微生物學習所學習員高福、施一和生物物理學習所學習員章新政合作,解析了近原子分辨率的MERS-CoV和SARS-CoV三聚體刺突蛋白(Spike glycoprotein,S)的電鏡結構,與之前發(fā)表的其它冠狀病毒S蛋白 ...

  日前,中國科學院微生物學習所學習員高福、施一和生物物理學習所學習員章新政合作,解析了近原子分辨率的MERS-CoV和SARS-CoV三聚體刺突蛋白(Spike glycoprotein,S)的電鏡結構,與之前發(fā)表的其它冠狀病毒S蛋白相比,他們發(fā)現這兩種高致病性病毒存在自由的受體結合區(qū),更有利于S蛋白和宿主受體的結合,并為后續(xù)廣譜性抗體和疫苗設計提供了關鍵的三維結構圖譜。相關學習成果4月10日在線發(fā)表于自然-通訊(Nature Communications)。
  中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)是重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)之后出現的又一個高致病性冠狀病毒,已波及全球多個國家和地區(qū),成為威脅世界公共衛(wèi)生安全的又一嚴峻挑戰(zhàn)。病毒侵入宿主始于病毒表面蛋白與宿主細胞表面特異性受體之間的相互作用。在MERS-CoV、SARS-CoV中,病毒囊膜上的刺突蛋白負責結合受體,決定病毒入侵宿主的能力及組織特異性,是開發(fā)預防及治療冠狀病毒引發(fā)疾病的藥物或疫苗的重要靶向物。
  學習人員利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了近原子分辨率的MERS-CoV和SARS-CoV 三聚體S蛋白的融合前構象結構,分辨率分別為3.7Å和3.2Å。這兩種高致病性冠狀病毒三聚體S蛋白整體結構與已報道的冠狀病毒類似,但其受體結合區(qū)(RBD)與其他冠狀病毒有明顯差異。學習者捕獲到MERS-CoV和SARS-CoV兩種狀態(tài)的RBD,一種是包埋狀(buried)(即為橫臥狀態(tài),lying state),另一種是暴露狀(exposed)(即站立狀態(tài),standing state)。已報道的冠狀病毒RBD幾乎都是包埋狀;而MERS-CoV和SARS-CoV均存在暴露狀,這種狀態(tài)的RBD有利于受體的結合,為病毒與細胞表面受體結合機制的闡明提供了理論基礎。
  另外,學習人員利用X射線晶體學方法首次解析了MERS-NTD和SARS-NTD的結構。S蛋白的N端結構域(N-terminal domain, NTD)在一些冠狀病毒中可以結合糖或者受體分子,幫助病毒對宿主細胞的粘附和入侵。但是MERS-NTD和SARS-NTD的結構與功能此前卻不清楚。該學習發(fā)現這兩種病毒NTD獨特的糖結合區(qū)決定它們不能像有些冠狀病毒NTD一樣結合糖分子來完成病毒對細胞的粘附作用。此外,S蛋白的NTD和RBD在結構上相鄰,因此NTD也有作為中和性抗體作用靶點的潛力。
  對感染人的六種冠狀病毒序列保守性分析發(fā)現,融合肽、七肽重復區(qū)1(HR1)以及中心螺旋作為相對保守且易于接近的區(qū)域,是尋找開發(fā)廣譜性中和性抗體和抑制劑的理想位點。全長S蛋白三聚體結構的解析對于認知MERS-CoV和SARS-CoV的致病機制具有重要的理論意義,對于靶向病毒侵入過程的特異性藥物研發(fā)和疫苗設計的實踐也至關重要。
  中國科學技術大學與中科院微生物所聯合培養(yǎng)博士生袁園,生物物理所博士曹端方,微生物所博士學習生、天津工業(yè)生物技術學習所助理學習員張艷芳,生物物理所博士馬軍為論文共同第一作者。高福、施一、章新政為論文共同通訊作者。該項學習得到了中科院戰(zhàn)略性先導項目、國家“973”計劃、國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金、中組部青年千人計劃、國家重點學習和發(fā)展計劃等項目的資助。

  圖1:MERS-CoV和SARS-CoV S三聚體與受體結合模型圖。(a)MERS-CoV S三聚體和受體CD26,(b)SARS-CoV S 三聚體和受體ACE2。

  圖2:MERS-CoV和SARS-CoV S蛋白的N-連接糖基化分析和針對人冠狀病毒可能的抗病毒策略。(a)MERS-CoV S蛋白的N-連接糖基化,(b)SARS-CoV S蛋白的N-連接糖基化,(e-f)人冠狀病毒序列保守性分析。科學家揭示MERS-CoV和SARS-CoV刺突蛋白的結構與功能  |  責任編輯:蟲子
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