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科學家揭示蛋白聚集體選擇性自噬調(diào)控的新機制

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科學家揭示蛋白聚集體選擇性自噬調(diào)控的新機制

摘要: 　　細胞生物學雜志（The Journal of Cell Biology）于4月12日以Article形式在線發(fā)表了中國科學院遺傳與發(fā)育生物學學習所楊崇林學習組和郭偉翔學習組合作的學習論文The BEACH-containing protein WDR81 coordinates ...

　　細胞生物學雜志（The Journal of Cell Biology）于4月12日以Article形式在線發(fā)表了中國科學院遺傳與發(fā)育生物學學習所楊崇林學習組和郭偉翔學習組合作的學習論文The BEACH-containing protein WDR81 coordinates p62 and LC3C to promote aggrephagy（DOI: 10.1083/jcb.201608039）。該學習發(fā)現(xiàn)了蛋白聚集體通過選擇性自噬清除過程中新的調(diào)控因子，并揭示了其作用機制。
　　錯誤折疊蛋白和蛋白聚集體的清除對于細胞穩(wěn)態(tài)維持至關重要。蛋白聚集體可通過選擇性細胞自噬而被清除，此過程被稱為聚集體自噬(aggrephagy)。聚集體自噬由受體分子p62/SQSTM1與自噬體膜上的Atg8/LC3家族蛋白互作，對多泛素化蛋白識別而形成自噬體(autophagosome)，經(jīng)與溶酶體融合后被降解。
　　楊崇林學習組在前期學習中，發(fā)現(xiàn)兩個從秀麗線蟲到人之間均為保守的蛋白：SORF-1/WDR91和SORF-2/WDR81。它們形成復合體，通過與磷脂酰肌醇3-磷酸激酶(PI3K)復合體的Beclin1亞基互作，進而抑制內(nèi)吞體上PtdIns3P的生成，促進早期內(nèi)吞體向晚期內(nèi)吞體轉(zhuǎn)換，從而使細胞內(nèi)靶向溶酶體的運輸?shù)靡皂樌M行(Liu K et. al.， J. Cell Biol. 212: 181-198， 2016)。該學習揭示了WDR81蛋白的一種新功能，即其作為銜接蛋白(Adaptor protein)，促進蛋白聚集體的選擇性自噬。這一功能不同于此前已發(fā)現(xiàn)的WDR81-WDR91復合體在溶酶體運輸通路的早-晚期內(nèi)吞體轉(zhuǎn)換中的作用。該學習發(fā)現(xiàn)WDR81被招募到泛素化的蛋白聚集體上，其缺失導致泛素化蛋白及其受體p62在細胞內(nèi)大量累積。學習發(fā)現(xiàn)，WDR81通過其N端結(jié)合p62，促進泛素化蛋白與p62的結(jié)合。另一方面，WDR81通過其BEACH結(jié)構(gòu)域中的LIR motif 特異地結(jié)合LC3C，促進泛素化蛋白對LC3C的募集。因此，WDR81一方面促進受體分子對泛素化蛋白聚集體的識別，另一方面與自噬體膜上的LC3C發(fā)生互作，使泛素化的蛋白聚集體通過自噬而被清除。
　　在特異性敲除WDR81小鼠的腦中，泛素化蛋白和p62 聚集體在皮層和紋狀體神經(jīng)元中明顯累積，且新生小鼠的死亡率極高。人類WDR81突變可能導致CAMRQ2綜合征，其表現(xiàn)為小腦發(fā)育缺陷、智障，四肢爬行，但病理機制未知。楊崇林學習組此前的學習與本項學習結(jié)果表明，WDR81突變導致細胞內(nèi)運輸障礙和變性蛋白聚集體的清除障礙，這可能是導致WDR81-相關的CAMRQ2綜合征的主要原因。
　　楊崇林和郭偉翔為該論文的共同通訊作者。楊崇林學習組博士生劉學釗、博士后李洋為該論文的共同第一作者。楊崇林學習組的王鑫提供了電鏡分析，蹇友理、高之揚、劉鍇和甘啟文參與細胞和生化分析。郭偉翔學習組的博士學習生邢如曉和湯常永參與小鼠腦組織切片的制備和分析。英國Plymouth大學教授羅壽青在蛋白相互作用的學習中給予了極大幫助。該學習由科技部、國家自然科學基金委以及中科院項目資助。
　　文章鏈接

　�。ˋ）細胞中WDR81的缺失導致泛素化蛋白(Ub)和自噬受體分子p62的累積；（B）小鼠腦部缺失WDR81導致自噬受體分子p62的累積。科學家揭示蛋白聚集體選擇性自噬調(diào)控的新機制  |  責任編輯：蟲子
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