武漢病毒所發(fā)現(xiàn)抗病毒天然免疫重要調(diào)控因子

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曉木蟲

武漢病毒所發(fā)現(xiàn)抗病毒天然免疫重要調(diào)控因子

摘要: 　　近期，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒學(xué)習(xí)所王延軼學(xué)習(xí)團(tuán)隊(duì)在抗病毒天然免疫方面取得新進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)GPATCH3可以抑制下游信號(hào)復(fù)合物的形成，負(fù)調(diào)控RIG-I樣受體介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路。相關(guān)論文GPATCH3 negatively regul ...

　　近期，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒學(xué)習(xí)所王延軼學(xué)習(xí)團(tuán)隊(duì)在抗病毒天然免疫方面取得新進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)GPATCH3可以抑制下游信號(hào)復(fù)合物的形成，負(fù)調(diào)控RIG-I樣受體介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路。相關(guān)論文GPATCH3 negatively regulates RLR-mediated innate antiviral responses by disrupting the assembly of VISA signalosome 在線發(fā)表在PLOS Pathogens 雜志上。
　　模式識(shí)別受體（Pattern recognition receptors，PRRs）是宿主抵抗病原微生物的第一道屏障，在細(xì)胞抗病毒天然免疫過(guò)程中發(fā)揮重要功能。RIG-I和黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）是RIG-I樣受體（RIG-I like receptors，RLRs）家族的成員，可以識(shí)別病毒釋放到胞漿中的RNA，通過(guò)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)I型干擾素及炎癥因子的產(chǎn)生，建立抗病毒免疫反應(yīng)。
　　在RIG-I樣受體介導(dǎo)的信號(hào)通路中，接頭蛋白VISA復(fù)合物（VISA signalosome）的形成是該信號(hào)通路激活所必需的。王延軼在以往的學(xué)習(xí)中發(fā)現(xiàn)WDR5促進(jìn)VISA信號(hào)復(fù)合物的組裝和穩(wěn)定，調(diào)控RIG-I樣受體介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路。該學(xué)習(xí)中，王延軼團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)cDNA表達(dá)克隆的篩選，發(fā)現(xiàn)了抗病毒天然免疫中又一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子GPATCH3（G-patch domain containing protein）。在細(xì)胞內(nèi)過(guò)量表達(dá)GPATCH3，可以抑制RNA病毒SeV誘導(dǎo)的IFN-b報(bào)告基因的激活；而敲低GPATCH3的表達(dá)，RNA病毒誘導(dǎo)IFN-B1及其下游基因的轉(zhuǎn)錄明顯增強(qiáng)（圖1）。
　　而且當(dāng)GPATCH3的表達(dá)水平下降后，SeV和VSV的復(fù)制明顯被抑制，表明GPATCH3可以抑制細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)（圖2）。
　　接下來(lái)，學(xué)習(xí)人員利用CRISPR-Cas9技術(shù)構(gòu)建了GPATCH3基因敲除細(xì)胞。與野生型細(xì)胞比較，RNA病毒感染后，GPATCH3基因敲除細(xì)胞IFNB1基因的轉(zhuǎn)錄明顯增強(qiáng)，在GPATCH3敲除細(xì)胞中回補(bǔ)GPATCH3后，RNA病毒誘導(dǎo)的IFNB1基因的轉(zhuǎn)錄水平與野生型細(xì)胞在相似水平，進(jìn)一步說(shuō)明了GPATCH3可以負(fù)調(diào)控RIG-I樣受體介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路。
　　GPATCH3作用機(jī)理學(xué)習(xí)表明，病毒可以誘導(dǎo)GPATCH3與定位于線粒體的VISA相互作用，阻止VISA復(fù)合物（VISA/TRAF6/TBK1）的形成（圖3），抑制RIG-I受體介導(dǎo)的天然免疫信號(hào)通路，利于病毒免疫逃逸。
　　該學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞抗病毒天然免疫反應(yīng)中又一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子——GPATCH3。通過(guò)一系列的GPATCH3敲低/敲除和過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了GPATCH3可以負(fù)調(diào)控RIG-I受體介導(dǎo)的免疫信號(hào)通路，抑制細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)。該學(xué)習(xí)同時(shí)揭示了GPATCH3通過(guò)阻礙VISA復(fù)合物形成發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用的分子機(jī)制，有助于人們進(jìn)一步了解抗病毒天然免疫信號(hào)通路的調(diào)節(jié)途徑。
　　武漢病毒所學(xué)習(xí)員王延軼為論文通訊作者，博士學(xué)習(xí)生聶映為第一作者。該學(xué)習(xí)得到了國(guó)家杰出青年科學(xué)基金（31425010）、國(guó)家自然科學(xué)基金（31321001）、中國(guó)科學(xué)技術(shù)部（2014cb542603，2015cb554302）和中科院重點(diǎn)部署項(xiàng)目的資助。