微生物所揭示三羧酸循環(huán)調(diào)控白色念珠菌致病性的機制

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曉木蟲

微生物所揭示三羧酸循環(huán)調(diào)控白色念珠菌致病性的機制

摘要: 　　白色念珠菌是一種重要的人體致病真菌。每年由念珠菌引起的女性陰道感染病例達7500萬，鵝口瘡病例達1300萬，血液和深部器官感染人數(shù)40萬以上。由于對念珠菌基本生物學和感染機理的學習相對落后，目前臨床上預防和 ...

　　白色念珠菌是一種重要的人體致病真菌。每年由念珠菌引起的女性陰道感染病例達7500萬，鵝口瘡病例達1300萬，血液和深部器官感染人數(shù)40萬以上。由于對念珠菌基本生物學和感染機理的學習相對落后，目前臨床上預防和治療念珠菌病的藥物非常有限。菌絲發(fā)育是白色念珠菌最重要的致病性特征，抑制菌絲發(fā)育導致該病原菌毒性急劇下降。因此，菌絲發(fā)育相關因子也是新型抗念珠菌藥物的理想作用靶標。三羧酸循環(huán)（TCA）是所有生物物質(zhì)和能量代謝的核心過程，通過產(chǎn)生“能量貨幣”ATP及代謝中間產(chǎn)物調(diào)控細胞重要生理活動。作為Crabtree陰性物種的白色念珠菌，TCA循環(huán)在適應人體宿主內(nèi)低氧和高濃度二氧化碳環(huán)境中尤為重要。
　　最近，中國科學院微生物學習所黃廣華課題組從TCA循環(huán)入手，系統(tǒng)地解析了相關基因在白色念珠菌物質(zhì)和能量代謝、二氧化碳感應及致病性特征調(diào)控等方面的功能。發(fā)現(xiàn)檸檬酸合成酶和順烏頭酸酶等一系列調(diào)控碳源利用和菌絲發(fā)育的關鍵蛋白，通過遺傳和生化手段揭示了相關因子的作用機制。更有意思的是，該學習發(fā)現(xiàn)TCA循環(huán)與熱激反應調(diào)控因子Sfl2和保守的cAMP/PKA信號通路一起，協(xié)同調(diào)控白色念珠菌感應環(huán)境中二氧化碳濃度變化。能量分子ATP和第二信使cAMP作為小分子在TCA循環(huán)和cAMP/PKA信號通路之間建立鏈接。TCA循環(huán)通過產(chǎn)生ATP并促進細胞內(nèi)cAMP濃度升高，激活cAMP/PKA信號通路；而cAMP/PKA信號通路通過轉(zhuǎn)錄因子Efg1和Sfl2調(diào)控細胞內(nèi)代謝模式。環(huán)境二氧化碳濃度升高促進TCA循環(huán)代謝活性和菌絲生長。熱激反應調(diào)控因子Sfl2在該過程中起重要的調(diào)控作用，RNA測序表明，敲除SFL2基因明顯阻斷白色念珠菌對二氧化碳濃度升高的應答效應。該學習首次揭示了TCA循環(huán)在白色念珠菌二氧化碳感應和致病性特征調(diào)控中的作用，揭示了多條信號通路通過小分子協(xié)同應對宿主環(huán)境的變化的機理，提升了對病原真菌宿主環(huán)境適應機制的認識，為新型的抗念珠菌藥物研發(fā)提供了新思路。
　　學習成果已于近日發(fā)表于國際期刊PLoS Genetics上，副學習員陶麗為文章的第一作者，學習員黃廣華為通訊作者。該學習得到了國家自然科學基金委“面上項目”、“優(yōu)青”、“杰青”項目及中科院青年創(chuàng)新促進會的資助。