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科學(xué)家揭示細(xì)胞核內(nèi)Net1調(diào)控TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

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科學(xué)家揭示細(xì)胞核內(nèi)Net1調(diào)控TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

摘要: 　　Nodal是TGF-β超家族成員之一，在脊椎動(dòng)物胚胎中內(nèi)胚層誘導(dǎo)、神經(jīng)圖式形成、原腸運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟器官左右不對稱等發(fā)育過程中具有廣泛而重要的作用。中國科學(xué)院動(dòng)物學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員王強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)的學(xué)習(xí)組主要從事TGF-β家族跨 ...

　　Nodal是TGF-β超家族成員之一，在脊椎動(dòng)物胚胎中內(nèi)胚層誘導(dǎo)、神經(jīng)圖式形成、原腸運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟器官左右不對稱等發(fā)育過程中具有廣泛而重要的作用。中國科學(xué)院動(dòng)物學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員王強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)的學(xué)習(xí)組主要從事TGF-β家族跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胚胎早期發(fā)育及組織器官形成中的調(diào)控機(jī)制學(xué)習(xí)。他們在原腸期斑馬魚胚胎中系統(tǒng)鑒定了Nodal/Smad2信號(hào)的靶基因，其中包括鳥核苷酸交換因子Net1（J Biol Chem. 2011）。Net1蛋白主要位于細(xì)胞核，少量位于細(xì)胞質(zhì)，在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，通過激活小G蛋白R(shí)hoA促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。王強(qiáng)學(xué)習(xí)組的前期學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，斑馬魚的net1是MBT前后最早表達(dá)的合子基因之一，特異表達(dá)于預(yù)定背部組織中心。Net1通過激活RhoA家族的G蛋白，干擾PAK1二聚體的形成，激活PAK1激酶活性，從而磷酸化β-catenin 675位絲氨酸，抑制β-catenin與組蛋白去乙�；窰DAC結(jié)合，促進(jìn)Wnt靶基因轉(zhuǎn)錄，在胚胎背部軸建立過程中發(fā)揮重要作用（Cell Research. 2017）。然而，目前對于細(xì)胞核內(nèi)Net1的功能還所知甚少。
　　TGF-β/Nodal靶基因可以反饋調(diào)控信號(hào)通路。例如TGF-β信號(hào)通路激活2小時(shí)，可以顯著增加SnoN的轉(zhuǎn)錄；另一方面，SnoN可以抑制Smad2及Smad3的磷酸化及Smad復(fù)合體與DNA結(jié)合，是TGF-β信號(hào)通路的抑制因子。因此，作為TGF-β/Nodal信號(hào)通路的靶基因，Net1可能參與了TGF-β信號(hào)通路的調(diào)控。王強(qiáng)學(xué)習(xí)組的學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，在胚胎及哺乳動(dòng)物細(xì)胞中敲低net1后，抑制了TGF-β/Nodal信號(hào)活性，致使中內(nèi)胚層及其衍生器官的形成產(chǎn)生嚴(yán)重缺陷。進(jìn)一步的學(xué)習(xí)表明，與Net1鳥核苷酸交換因子活性無關(guān)，定位于細(xì)胞核內(nèi)的Net1通過與Smad2結(jié)合，增強(qiáng)Smad2招募組蛋白乙�；竝300的能力，促進(jìn)胚胎中內(nèi)胚層的形成。因此，在脊椎動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過程中，Net1分別作為鳥核苷酸交換因子和適配體蛋白，整合了Wnt/β-catenin和Nodal/Smad2兩種極為重要的信號(hào)通路，在體軸建立和中內(nèi)胚層形成過程中扮演了關(guān)鍵的角色。鑒于TGF-β、Wnt及Net1在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中的重要作用，這項(xiàng)學(xué)習(xí)結(jié)果還為了解相關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制及腫瘤診治方面開拓了新的思路。
　　這項(xiàng)學(xué)習(xí)工作以A GEF activity-independent function for nuclear Net1 in Nodal/Smad2 signal transduction and mesendoderm formation 為題于8月4日在細(xì)胞科學(xué)雜志（Journal of Cell Science）在線發(fā)表。中科院動(dòng)物所博士魏奭為該論文第一作者，王強(qiáng)為通訊作者。該學(xué)習(xí)得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金的資助。



　　Net1分別作為鳥核苷酸交換因子和適配體蛋白，整合了Wnt/β-catenin和Nodal/Smad2信號(hào)通路科學(xué)家揭示細(xì)胞核內(nèi)Net1調(diào)控TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲子
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