昆明植物所等在Tigliane類天然產(chǎn)物研究中取得進展

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曉木蟲

昆明植物所等在Tigliane類天然產(chǎn)物研究中取得進展

摘要: 　　大戟科和瑞香科植物中廣泛存在的Tigliane類二萜是一類具有獨特5/7/6/3四環(huán)骨架的天然藥物。該類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多個連續(xù)的手性中心，而且生物活性多樣，特別是能作為蛋白激酶C (protein kinase C， PKC)的 ...

　　大戟科和瑞香科植物中廣泛存在的Tigliane類二萜是一類具有獨特5/7/6/3四環(huán)骨架的天然藥物。該類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多個連續(xù)的手性中心，而且生物活性多樣，特別是能作為蛋白激酶C (protein kinase C， PKC)的調(diào)節(jié)劑。這類化合物中的一個典型代表，Phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA)，目前已進入II期臨床學(xué)習(xí)，有希望開發(fā)成為一種白血病治療藥物�；谄淞己玫纳锘钚裕陙�，這類化合物已成為天然產(chǎn)物化學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域一個新的學(xué)習(xí)熱點，吸引了國內(nèi)外眾多化學(xué)家對其進行有機合成和生物合成的學(xué)習(xí)。
　　中國科學(xué)院昆明植物學(xué)習(xí)所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室黃勝雄學(xué)習(xí)組與云南師范大學(xué)趙勇學(xué)習(xí)組合作，在對大戟屬植物蒿狀大戟(Euphorbia dracunculoides)的學(xué)習(xí)中，新發(fā)現(xiàn)了一個具有新型碳骨架的Tigliane類二萜 (1，圖1)，它具有6/6/3-三環(huán)合并2-甲基-2-環(huán)戊烯酮的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。學(xué)習(xí)通過廣泛的NMR數(shù)據(jù)分析、ECD計算實驗確定了其精確構(gòu)型，發(fā)現(xiàn)它與蒿狀大戟中的一個Tigliane類主要成分3 (Tetrahedron， 2015， 71(34)， 5484–5493)有很高的結(jié)構(gòu)相似性，據(jù)此，黃勝雄學(xué)習(xí)組提出了該化合物可能的生源合成機制，主要經(jīng)由堿催化下的retro-aldol開環(huán)，氧化和酯化三個步驟 (圖2虛線)。據(jù)此可能的生源合成機制，學(xué)習(xí)組開展了化合物1的仿生轉(zhuǎn)化學(xué)習(xí)，在系列失敗的嘗試后，學(xué)習(xí)組意外得到了另一個具有新穎5/5/6/3四環(huán)骨架的一降二萜 (2，圖1)。學(xué)習(xí)同樣通過NMR數(shù)據(jù)分析、ECD計算及X-ray衍射實驗證實了其確切結(jié)構(gòu)。接下來，學(xué)習(xí)組對化合物2的合成轉(zhuǎn)化機制進行了探索，發(fā)現(xiàn)它可能是由前體3在強堿NaH的作用下拔氫形成醛中間體，再經(jīng)由串聯(lián)的Michael加成形成5/5/6/3四環(huán)母核，最后形成的烯醇中間體與單線態(tài)氧發(fā)生1，2-環(huán)加成，以甲酸的形式失去一個碳原子(圖2實線)。其中，關(guān)鍵步驟與氧分子的1，2-環(huán)加成由模式醛類化合物與18O2的標(biāo)記實驗進行了驗證，填補了此類反應(yīng)機理提出幾十年來缺少直接證明的空白。
　　另外，黃勝雄學(xué)習(xí)組還與昆明植物所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室李艷學(xué)習(xí)組合作，篩選了這些新型Tigliane二萜的Wnt信號通路抑制活性，發(fā)現(xiàn)具有5/5/6/3四環(huán)骨架的化合物2具有顯著活性（圖3）。這是首次對Tigliane類二萜的Wnt信號通路篩選進行的探索，這也從側(cè)面驗證了天然產(chǎn)物界的一個觀點，即具有特定活性的新骨架天然產(chǎn)物有很大可能會對一種新型的靶點起效。
　　以上學(xué)習(xí)成果以Natural and Semisynthetic Tigliane Diterpenoids with New Carbon Skeletons from Euphorbia dracunculoides as a Wnt Signaling Pathway Inhibitor 為題發(fā)表于Organic Letters (2017， 19， 3911)。
　　以上學(xué)習(xí)得到國家自然科學(xué)基金項目（81522044）、云南省高端科技人才計劃和中科院前沿重點學(xué)習(xí)計劃等基金資助。