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武漢病毒所鑒定IE1為首個具E3泛素連接酶功能的HCMV編碼蛋白

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武漢病毒所鑒定IE1為首個具E3泛素連接酶功能的HCMV編碼蛋白

摘要: 　　人巨細胞病毒HCMV（Human Cytomegalovirus）是一種在人群中廣泛存在的病毒。先天性HCMV感染是最常見的出生缺陷的感染性病因，常導(dǎo)致胎兒神經(jīng)發(fā)育異常。被感染的新生兒中，約10%在出生時表現(xiàn)出明顯的出生缺陷、聽 ...

　　人巨細胞病毒HCMV（Human Cytomegalovirus）是一種在人群中廣泛存在的病毒。先天性HCMV感染是最常見的出生缺陷的感染性病因，常導(dǎo)致胎兒神經(jīng)發(fā)育異常。被感染的新生兒中，約10%在出生時表現(xiàn)出明顯的出生缺陷、聽力損傷癥狀。HCMV感染的主要靶標是胎腦的神經(jīng)前體/干細胞NPCs，而NPCs的正常增殖、分化和遷移也是胎腦發(fā)育的關(guān)鍵。近日，中國科學(xué)院武漢病毒學(xué)習(xí)所羅敏華課題組在HCMV感染致神經(jīng)發(fā)育異常機制學(xué)習(xí)方面取得進展。學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)HCMV感染通過下調(diào)NPCs關(guān)鍵因子Hes1蛋白水平而影響NPCs細胞命運。深入的機制學(xué)習(xí)揭示HCMV立即早期蛋白IE1具有潛在E3泛素連接酶功能，可促進底物Hes1的泛素化降解進而下調(diào)其蛋白水平。該學(xué)習(xí)鑒定了IE1為首個具潛在E3泛素連接酶功能的HCMV編碼蛋白，為深入理解HCMV感染致病機制提供了新證據(jù)。學(xué)習(xí)結(jié)果發(fā)表于PloS Pathogens。
　　先天性HCMV感染性疾病發(fā)現(xiàn)于1904年，病毒分離于1956年，但學(xué)習(xí)受制于其嚴格的種屬特異性。羅敏華課題組經(jīng)過長期積累，建立了人NPCs庫，使該學(xué)習(xí)得以持續(xù)和深入。該組前期學(xué)習(xí)已經(jīng)證明HCMV感染通過影響Notch信號通路導(dǎo)致NPCs異常分化（J Virol. 2015; 89:6792-804），但其對Notch通路關(guān)鍵下游效應(yīng)因子Hes1的影響尚不清楚。博士學(xué)習(xí)生劉喜娟等通過學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)：HCMV感染破壞NPCs中Hes1的正常表達節(jié)律并下調(diào)其蛋白水平，病毒立即早期蛋白IE1參與這一過程；IE1與Hes1具有直接相互作用，且表現(xiàn)出潛在的E3泛素連接酶功能促進Hes1蛋白泛素化，進而通過蛋白酶體途徑降解，而這一系列過程需要IE1蛋白AA451-475區(qū)段；后續(xù)學(xué)習(xí)又鑒定了細胞抗病毒因子Sp100A為HCMV-IE1的E3泛素化連接酶功能的另一底物，但器泛素化過程與AA451-475無關(guān)。這一學(xué)習(xí)揭示了HCMV感染下調(diào)NPCs中Hes1蛋白水平可能是其致神經(jīng)發(fā)育異常的潛在新機制，也發(fā)現(xiàn)了HCMV重要病毒蛋白IE1的新功能；最重要的是該學(xué)習(xí)鑒定了首個具潛在E3泛素連接酶功能的HCMV病毒蛋白，填補了HCMV及皰疹病毒學(xué)習(xí)的空白，為HCMV感染的臨床干預(yù)提供了新的思路和靶點。
　　該學(xué)習(xí)得到了國家自然科學(xué)基金以及國家重點基礎(chǔ)學(xué)習(xí)發(fā)展計劃（“973”計劃）的支持。武漢病毒所神經(jīng)病毒課題組劉喜娟為第一作者，羅敏華、趙非和曾文波為通訊作者。


　　圖：IE1作為E3酶促進Hes1泛素化需要AA451-475。A. IE1結(jié)構(gòu)示意圖。B. IE1與Hes1相互作用。C. IE1對Hes1半衰期的影響。D. IE1在細胞內(nèi)促進Hes1泛素化。E. IE1在體外促進Hes1泛素化。F. IE1參與Hes1泛素化復(fù)合體的形成。武漢病毒所鑒定IE1為首個具E3泛素連接酶功能的HCMV編碼蛋白  |  責(zé)任編輯：蟲子
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