近日，荷蘭拉德堡德大學Erik Storkebaum團隊發(fā)現(xiàn)，tRNA過表達可挽救由tRNA合成酶突變引起的周圍神經病變。這一研究成果發(fā)表在2021年9月3日出版的國際學術期刊《科學》上。

據(jù)研究人員介紹，六個轉移RNA（tRNA）合成酶基因的雜合突變導致Charcot-Marie-Tooth（CMT）周圍神經病變。CMT突變的tRNA合成酶通過一種未知的機制抑制蛋白質的合成。

研究人員發(fā)現(xiàn)，CMT突變體甘氨酰-tRNA合成酶與tRNAGly結合但不能釋放，導致tRNA^Gly被禁錮。這種禁錮可能會耗盡細胞中的tRNA^Gly池，導致核糖體中的甘氨酰-tRNA^Gly供應不足。因此，研究人員發(fā)現(xiàn)在受影響的運動神經元中，核糖體在甘氨酸密碼子處停滯，并激活了綜合應激反應（ISR）。

此外，tRNA^Gly的轉基因過表達挽救了果蠅和小鼠CMT疾病2D型（CMT2D）模型的蛋白質合成、周圍神經病變和ISR的激活。相反，核糖體拯救因子GTPBP2的失活則加劇了周圍神經病變。這些發(fā)現(xiàn)揭示了CMT2D的分子機制，因此提高tRNA^Gly水平可能具有治療潛力。