上海藥物所發(fā)現(xiàn)治療殺蟲劑和化學(xué)武器致神經(jīng)損傷的藥物

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曉木蟲

上海藥物所發(fā)現(xiàn)治療殺蟲劑和化學(xué)武器致神經(jīng)損傷的藥物

摘要: 　　中國科學(xué)院上海藥物學(xué)習(xí)所科學(xué)家近期在有機(jī)磷殺蟲劑及化學(xué)武器致神經(jīng)損傷的新機(jī)制和治療藥物方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果8月1日發(fā)表于Cell Discovery上�！　∮袡C(jī)磷是很多殺蟲劑、除草劑和神經(jīng)性毒劑的有效成分， ...

　　中國科學(xué)院上海藥物學(xué)習(xí)所科學(xué)家近期在有機(jī)磷殺蟲劑及化學(xué)武器致神經(jīng)損傷的新機(jī)制和治療藥物方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果8月1日發(fā)表于Cell Discovery上。
　　有機(jī)磷是很多殺蟲劑、除草劑和神經(jīng)性毒劑的有效成分，在工業(yè)上亦被用作添加劑等。有機(jī)磷可通過攝入、皮膚接觸、吸入等多種方式被人攝取，也是用于自殺的常見毒物，全球每年大約有三百萬人由于接觸有機(jī)磷化合物而中毒。有機(jī)磷急性中毒可導(dǎo)致病人死亡，主要是由于體內(nèi)一種被稱為乙酰膽堿酯酶（AChE）的蛋白活性被抑制所導(dǎo)致。
　　對于急性中毒，臨床上目前已有成熟的治療手段和藥物。然而，局部有機(jī)磷中毒的患者在急性中毒緩解后可發(fā)生以肢體感覺異常、共濟(jì)失調(diào)性步態(tài)和癱瘓為特征的臨床癥狀，病理檢測可見典型的神經(jīng)損傷，被稱為有機(jī)磷致遲發(fā)性神經(jīng)�。∣PIDN）。OPIDN嚴(yán)重威脅人類健康，除散發(fā)病例外，歷史上在美國、法國、印度及摩洛哥等國亦曾發(fā)生多達(dá)5萬人的流行病學(xué)意義上的爆發(fā)；最近一次大發(fā)生在1990年，數(shù)百名中國人因食用有機(jī)磷污染的面粉而致神經(jīng)損傷。除可繼發(fā)大量攝入外，低劑量、慢性暴露對人特別是嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)亦有影響。作為神經(jīng)毒劑的活性成分，軍事及恐怖襲擊中常用的幾種化學(xué)武器如沙林、塔崩、VX毒劑等均為有機(jī)磷。近年來化學(xué)武器的威脅日益增長，有機(jī)磷暴露被認(rèn)為是海灣戰(zhàn)爭綜合征的重要病因之一。特別需要指出的是，迄今為止，OPIDN的發(fā)病機(jī)制一直未被闡明，臨床上亦無治療方法和藥物。
　　在這項中外科學(xué)家共同參與的學(xué)習(xí)中，科研人員首次證明了有機(jī)磷致TRPA1通道激活是OPIDN的主要致病機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了兩個已上市藥物可通過抑制該通道緩解OPIDN的癥狀和病理損傷。TRPA1是一種可以通透鈣離子的非選擇性陽離子通道，可被低溫、機(jī)械刺激等激活，參與冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等多種生理和病理過程，被認(rèn)為是極具潛力的治療神經(jīng)性疼痛和過敏性哮喘的藥物靶點(diǎn)。在靶向TRPA1通道發(fā)現(xiàn)小分子調(diào)制劑的高通量篩選中，學(xué)習(xí)人員發(fā)現(xiàn)多種有機(jī)磷化合物均能激活TRPA1通道，而給予TRPA1抑制劑或敲除TRPA1基因均能顯著減輕有機(jī)磷化合物導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。令科研人員欣喜的是，小分子抑制劑在預(yù)給藥和后給藥兩種情況下均能在動物水平抑制有機(jī)磷致神經(jīng)損傷，顯示其既可用于預(yù)防，也可用于損傷后的治療。
　　從靶點(diǎn)確證到新藥上市是一個耗時數(shù)年甚至更長的過程。為縮短病患等待時間以及應(yīng)對戰(zhàn)爭和恐怖襲擊帶來的日益增長的化學(xué)武器威脅，學(xué)習(xí)人員嘗試從已上市藥物中發(fā)現(xiàn)具有治療效應(yīng)的分子。他們發(fā)展了一套基于全自動電生理的TRPA1通道檢測方法，可以快速、精確評價化合物對TRPA1通道的作用。采用此方法，學(xué)習(xí)人員從近3000個已上市藥物中尋找到多個TRPA1通道抑制劑，并證明其中兩個藥物，即“度羅西汀”和“酮替芬”，可有效抑制有機(jī)磷所致的神經(jīng)損傷。度羅西汀是一種抗抑郁藥物，而酮替芬是一種治療哮喘的抗組胺藥，兩個藥物均已在臨床長期使用，具有較好的安全性，為緊急情況下治療有機(jī)磷中毒致神經(jīng)損傷提供了潛在的選擇。
　　該項學(xué)習(xí)的第一作者為上海藥物所博士學(xué)習(xí)生丁強(qiáng)，通訊作者為上海藥物所學(xué)習(xí)員高召兵；上海藥物所學(xué)習(xí)員謝欣、以色列特拉維夫大學(xué)教授Bernard Attali、華東理工大學(xué)教授李劍、上海璃道醫(yī)藥科技有限公司博士王友鑫等為論文的共同作者。該工作獲得國家重點(diǎn)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)發(fā)展計劃（973）和國家自然科學(xué)基金委等的項目資助。