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上海藥物所等發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP21調(diào)控Nanog轉(zhuǎn)錄因子機(jī)制

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上海藥物所等發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP21調(diào)控Nanog轉(zhuǎn)錄因子機(jī)制

摘要: 　　Nanog是胚胎干細(xì)胞全能性維持和重編程過程中至關(guān)重要的核心轉(zhuǎn)錄因子。最近的學(xué)習(xí)提示泛素化修飾系統(tǒng)在干細(xì)胞干性維持和分化中有重要作用。Nanog的穩(wěn)定性的維持同時(shí)受泛素化和去泛素化的調(diào)控，如泛素連接酶FBXW8 ...

　　Nanog是胚胎干細(xì)胞全能性維持和重編程過程中至關(guān)重要的核心轉(zhuǎn)錄因子。最近的學(xué)習(xí)提示泛素化修飾系統(tǒng)在干細(xì)胞干性維持和分化中有重要作用。Nanog的穩(wěn)定性的維持同時(shí)受泛素化和去泛素化的調(diào)控，如泛素連接酶FBXW8可以促進(jìn)Nanog的泛素化降解進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞分化。然而，Nanog的去泛素化酶及其調(diào)控機(jī)制仍未見報(bào)道。
　　經(jīng)華東師范大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物學(xué)習(xí)所/國家新藥篩選中心學(xué)習(xí)人員的共同證實(shí)，去泛素化酶USP21通過使干性轉(zhuǎn)錄因子Nanog去泛素化而維持干細(xì)胞的干性。學(xué)習(xí)人員運(yùn)用雙報(bào)告基因系統(tǒng)篩選了46個(gè)去泛素化酶，并最終找到了能夠通過去泛素化并穩(wěn)定Nanog蛋白水平的去泛素化酶USP21。此外，學(xué)習(xí)人員還證實(shí)了USP21不僅能夠維持小鼠胚胎干細(xì)胞的干性，還能夠明顯提高iPS的效率。USP21本身的表達(dá)水平受到LIF/STAT3信號(hào)通路的調(diào)控，而USP21與Nanog的相互作用則受到ERK信號(hào)通路的影響。學(xué)習(xí)人員發(fā)現(xiàn)ERK能夠通過磷酸化USP21的S539位，使USP21與Nanog的相互作用減弱，進(jìn)而加速Nanog的降解從而促進(jìn)ES細(xì)胞的分化。USP21除了通過穩(wěn)定Nanog蛋白水平維持干細(xì)胞的干性外，還能夠被Nanog招募到特定啟動(dòng)子附近并通過調(diào)控組蛋白的甲基化修飾來調(diào)控胚胎干細(xì)胞的命運(yùn)。
　　該項(xiàng)學(xué)習(xí)揭示了USP21在干細(xì)胞命運(yùn)中的重要作用，不僅對(duì)于進(jìn)一步學(xué)習(xí)維持胚胎干細(xì)胞自我更新及分化的分子機(jī)制具有十分重要的理論和指導(dǎo)意義，而且為篩選干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的小分子藥物及腫瘤干細(xì)胞抑制劑提供了潛在的靶點(diǎn)。
　　論文的共同通訊作者為華東師范大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)教授王平和中科院上海藥物所/國家新藥篩選中心學(xué)習(xí)員謝欣；第一作者為華東師范大學(xué)的博士學(xué)習(xí)生金佳麗和中科院上海藥物所/國家新藥篩選中心的博士學(xué)習(xí)生劉健。王平主要從事泛素化修飾調(diào)控腫瘤微環(huán)境的分子機(jī)制的學(xué)習(xí)、小分子化合物篩選及腫瘤干預(yù)策略學(xué)習(xí)、干細(xì)胞干性維持及分化過程中關(guān)鍵蛋白的翻譯后修飾如泛素化、磷酸化及乙�；{(diào)控等調(diào)控機(jī)制的學(xué)習(xí)。謝欣主要從事G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路學(xué)習(xí)、小分子化合物對(duì)干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的學(xué)習(xí)及高通量/高內(nèi)涵新藥篩選模型建立及應(yīng)用工作。
　　該學(xué)習(xí)成果于11月25日在線發(fā)表于自然-通訊（doi:10.1038/ncomms13594）。該學(xué)習(xí)工作得到了科技部“973”計(jì)劃、國家重大科學(xué)學(xué)習(xí)計(jì)劃、中科院干細(xì)胞先導(dǎo)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金及上海市項(xiàng)目的支持。
　　文章鏈接

　　上海藥物所等發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP21調(diào)控Nanog轉(zhuǎn)錄因子機(jī)制
　　來源:上海藥物學(xué)習(xí)所　　編輯:葉瑞優(yōu)上海藥物所等發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP21調(diào)控Nanog轉(zhuǎn)錄因子機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲子
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