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科學家利用CRISPR

摘要: 　　CART（Chimeric Antigen Receptor T cell）細胞治療是非常有前景的腫瘤治療方法，中文翻譯為“嵌合抗原受體T細胞”。嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）是由人工設計合成的跨膜蛋白，包括細胞外、 ...

　　CART（Chimeric Antigen Receptor T cell）細胞治療是非常有前景的腫瘤治療方法，中文翻譯為“嵌合抗原受體T細胞”。嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）是由人工設計合成的跨膜蛋白，包括細胞外、跨細胞膜以及細胞內三個局部。CAR的細胞外局部主要是識別特定抗原的單克隆抗體可變區(qū)（scFV），負責識別特異性抗原�？缒^(qū)確保CAR可以在細胞膜上定位，而細胞內區(qū)域則負責激活T細胞，產(chǎn)生T細胞介導的免疫反應。臨床數(shù)據(jù)表明，CART在B細胞惡性腫瘤治療中取得了很好的療效。但是，目前采用的方法都是自體過繼細胞治療（autologous adoptive cell transfer，ACT），這種方法昂貴并且耗時。對于新生兒及老年患者，很難獲得足量且狀態(tài)良好的淋巴細胞用于CART細胞治療。因此目前CART細胞治療的一個重要學習方向是怎樣使用一個健康獻血者的T細胞制備大量的CART細胞，滿足數(shù)百名患者的臨床使用。這一技術的建立將極大降低CART療法的成本，可以更好地保證統(tǒng)一制備的細胞質量，而且患者在需要時可以馬上得到CART細胞進行治療。
　　使用異體供者T細胞制備通用型CART用以治療多個患者，必須保證其安全性，確保過繼細胞不能攻擊患者自身細胞，同時需要降低其自身的免疫原性避免宿主細胞的攻擊。中國科學院動物學習所王皓毅學習組利用CRISPR-Cas9技術將αβT-cell receptor (TCR)從異體的CART細胞中敲除，避免移植物抗宿主�。╣raft-versus-host-disease，GVHD）的發(fā)生，將人類白細胞抗原（HLA）敲除降低自身的免疫原性。另外，PD-1是同腫瘤免疫逃逸相關的T細胞表面抑制因子，考慮到阻斷PD-1信號通路在許多腫瘤類型中都取得了較好的療效，學習人員同時在CART細胞中敲除了PD-1基因，來阻斷PD-1信號通路。制備異體CART細胞需要進行多基因同時編輯，CRISPR-Cas9這一RNA介導的DNA核酸酶系統(tǒng)是非常適合的技術平臺。在此項學習中，利用CRISPR-Cas9系統(tǒng)對CART細胞進行雙基因（TRAC和B2M）或者三基因（TRAC，B2M及PD-1）敲除。結果表明，這些經(jīng)過基因編輯的CART細胞同普通CART細胞相比，在體外及體內具有相當或更強的腫瘤細胞殺傷功能，有望成為臨床應用的效應細胞�；蚓庉嫾夹g聯(lián)合過繼免疫在腫瘤及HIV/AIDS治療中具有廣泛的應用前景，這一方法的建立為這些疾病治療的學習奠定了堅實的技術基礎。
　　該項學習在12月2日以CRISPR-Cas9 mediated multiplex gene editing in CAR-T cells 為題在線發(fā)表于細胞學習（Cell Research）。這一工作由中科院動物所王皓毅學習組與宣武醫(yī)院以及北京臍帶血庫合作完成，劉曉娟、張永平和程晨為論文共同第一作者。該學習得到了干細胞與生殖生物學國家重點實驗室學習員、中科院院士周琪以及各位同事的大力幫助和支持，同時得到了科技部“863”課題、國家自然科學基金和中科院干細胞先導專項的資助。
　　論文鏈接

　　利用CRISPR-Cas9系統(tǒng)實現(xiàn)在CART細胞中的多基因編輯
　　來源:動物學習所　　編輯:技術聯(lián)合過繼免疫在腫瘤及科學家利用CRISPR  |  責任編輯：蟲子
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