摘要: 12月19日，自然-化學(xué)生物學(xué)（Nature Chemical Biology）雜志以全文形式在線發(fā)表了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物學(xué)習(xí)所和中國科學(xué)院生物物理學(xué)習(xí)所合作完成的題為Molecular insights into the enzyme promiscuity of an aro ...
12月19日，自然-化學(xué)生物學(xué)（Nature Chemical Biology）雜志以全文形式在線發(fā)表了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物學(xué)習(xí)所和中國科學(xué)院生物物理學(xué)習(xí)所合作完成的題為Molecular insights into the enzyme promiscuity of an aromatic prenyltransferase 的學(xué)習(xí)論文，報道了一個源于微生物、具顯著底物及反應(yīng)雜泛性的新穎芳香類化合物異戊烯基轉(zhuǎn)移酶（aromatic prenyltransferase，aPTase）AtaPT，揭示了其雜泛性的分子機制，展現(xiàn)了該酶在藥用活性化合物生物合成與天然藥物合成生物學(xué)方面的巨大應(yīng)用前景。 傳統(tǒng)上，酶被認為具有嚴(yán)格的底物及反應(yīng)特異性，然而，學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)許多酶卻能催化不同于其“天然”的底物或反應(yīng)，即雜泛性。酶的雜泛性越來越受到科學(xué)界的關(guān)注，但其分子機制尚未完全闡明。 異戊烯基取代的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類型多樣，并具多種藥理活性，是創(chuàng)新藥物的重要來源。天然產(chǎn)物分子中異戊烯基的引入不僅極大豐富了結(jié)構(gòu)多樣性，而且因親脂性的增加而增強了與藥物靶點的親和力及生物利用度，從而提高了成藥性。由于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，通過化學(xué)法進行異戊烯基化困難，利用雜泛性異戊烯基轉(zhuǎn)移酶進行異戊烯基化則為此提供了新的策略。 該學(xué)習(xí)從一株海洋紅樹林來源的土曲霉（Aspergillus terreus）的基因組中首次發(fā)掘到一個新穎的aPTase基因AtaPT。學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，重組AtaPT不僅能接受不同鏈長（C5、C10、C15、C20）的異戊烯基供體，而且還能催化包括木脂素、色氨酸環(huán)二肽、喹啉生物堿、氧雜蒽酮、二苯甲酮、黃酮、香豆素等多種結(jié)構(gòu)類型芳香類化合物進行高效異戊烯基化反應(yīng)，包括單個以及多位點的O-、C-異戊烯基化反應(yīng)等多種取代形式，顯示了前所未有的底物與反應(yīng)雜泛性（圖1）。 該學(xué)習(xí)進一步通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)闡明了AtaPT具有顯著雜泛性的分子機制：1）AtaPT三維立體結(jié)構(gòu)中擁有一個明顯大于已報道的其他異戊烯基轉(zhuǎn)移酶的疏水性受體底物結(jié)合腔；2）AtaPT底物結(jié)合腔中存在多個不同的底物結(jié)合位點；3）AtaPT具有多種構(gòu)象，以適合不同結(jié)構(gòu)底物的結(jié)合。該學(xué)習(xí)進一步在結(jié)構(gòu)導(dǎo)向下，通過理性設(shè)計并結(jié)合基因定點突變技術(shù)，實現(xiàn)了從反應(yīng)“雜泛性”到“選擇性”的人工操控。 該學(xué)習(xí)對開發(fā)用于藥用活性化合物生物合成以及合成生物學(xué)學(xué)習(xí)中引入異戊烯基的工具酶，進而為新藥研發(fā)提供類型豐富的創(chuàng)新先導(dǎo)化合物具有重要意義。 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物學(xué)習(xí)所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室學(xué)習(xí)員戴均貴和中科院生物物理所生物大分子國家重點實驗室學(xué)習(xí)員孫飛為該文的共同通訊作者。戴均貴課題組博士陳日道和劉曉以及孫飛課題組博士高丙全為該文的并列第一作者。中科院生物物理所學(xué)習(xí)員婁繼忠課題組、德國馬爾堡大學(xué)教授李書明課題組參與了該項學(xué)習(xí)。該學(xué)習(xí)得到國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點基礎(chǔ)學(xué)習(xí)發(fā)展計劃（“973”計劃）、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項等基金的資助。 圖：AtaPT催化同一化合物不同形式異戊烯基化以及結(jié)合底物前后底物結(jié)合腔的構(gòu)象變化 來源:生物物理學(xué)習(xí)所 編輯:葉瑞優(yōu)天然產(chǎn)物生物合成相關(guān)異戊烯基轉(zhuǎn)移酶研究獲進展 | 責(zé)任編輯：蟲子
