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上海有機(jī)所在鈀催化芳基二氟甲基化反應(yīng)研究中取得進(jìn)展

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上海有機(jī)所在鈀催化芳基二氟甲基化反應(yīng)研究中取得進(jìn)展

摘要: 　　含氟有機(jī)化合物由于氟原子的獨特性質(zhì)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料領(lǐng)域中具有十分廣泛而重要的應(yīng)用。近年來，發(fā)展與之相關(guān)的高效引氟方法和手段，受到了合成化學(xué)家們的高度關(guān)注。盡管在過去的十年中，大量高效、新穎的氟 ...

　　含氟有機(jī)化合物由于氟原子的獨特性質(zhì)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料領(lǐng)域中具有十分廣泛而重要的應(yīng)用。近年來，發(fā)展與之相關(guān)的高效引氟方法和手段，受到了合成化學(xué)家們的高度關(guān)注。盡管在過去的十年中，大量高效、新穎的氟化方法和反應(yīng)相繼被報道，但大多使用的是商品化的“明星”氟化試劑，通常價格昂貴，而對于大量存在的含氟工業(yè)原料小分子氟烷烴的高效轉(zhuǎn)化卻鮮有報道。這些小分子氟烷烴具有結(jié)構(gòu)簡單、便宜易得的特點，但是由于不足靈活多樣的可轉(zhuǎn)化位點以及相對惰性的反應(yīng)性，造成其除了單一工業(yè)用途之外，很少有其它高效轉(zhuǎn)化手段。最近，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)學(xué)習(xí)所有機(jī)氟化學(xué)重點實驗室的張新剛團(tuán)隊首次成功實現(xiàn)了利用便宜工業(yè)原料——氯二氟甲烷（ClCF2H）對芳香化合物的二氟甲基化過程，學(xué)習(xí)成果發(fā)表于自然-化學(xué)（Nature Chemistry， 2017， DOI: 10.1038/NCHEM.2746）（圖1b）。該工作由團(tuán)隊成員馮璋、閔巧橋、付夏平共同完成。
　　二氟甲基（CF2H）通常被認(rèn)為是羥基和巰基的生物電子等排體，選擇性向生物活性分子的芳環(huán)中引入二氟甲基可以顯著提高它們的生物代謝穩(wěn)定性和口服生物利用度等，因此對生物活性分子二氟甲基化已成為改造其生物活性的一種有效手段，但已有的方法均使用經(jīng)多步合成、價格昂貴的二氟甲基化試劑。ClCF2H（簡稱R22）曾經(jīng)是應(yīng)用量最大、應(yīng)用范圍最廣的一類傳統(tǒng)制冷劑，近年來，由于國際環(huán)保政策調(diào)整，R22作為制冷劑的用量逐年減少，為了開發(fā)R22的新用途，化學(xué)家開展了大量的學(xué)習(xí)工作。目前，R22作為重要、大宗、便宜氟化工原料（8-10元/千克）主要用于制備如特氟龍（Teflon）、聚偏氟乙烯（PVDF）等含氟聚合物，而從原子、步驟經(jīng)濟(jì)性和成本效率角度，R22更是一種理想的二氟甲基化試劑，但是到目前為止，利用R22直接對芳香化合物進(jìn)行二氟甲基化仍然是個挑戰(zhàn)，一直沒有實現(xiàn)。
　　張新剛團(tuán)隊在長期學(xué)習(xí)過渡金屬催化下氟烷基化反應(yīng)的基礎(chǔ)上（J. Am. Chem. Soc. 2010， 132， 4506; Angew. Chem. Int. Ed. 2014， 53， 1669），首次發(fā)現(xiàn)了鈀催化下經(jīng)歷二氟卡賓途徑的溴二氟乙酸乙酯對芳基硼酸的二氟甲基化反應(yīng) （Org. Lett. 2016， 18， 44）。盡管二氟卡賓的金屬絡(luò)合物已經(jīng)被分離，但是利用二氟卡賓金屬中間體進(jìn)行催化的反應(yīng)仍存在很大挑戰(zhàn)。受到上述工作啟發(fā)，他們采用過渡金屬二氟卡賓催化策略，在鈀催化下首次成功實現(xiàn)了ClCF2H對（雜）芳基硼化合物的二氟甲基化，為ClCF2H的高效轉(zhuǎn)化提供了新的模式（圖1b）。該反應(yīng)具有以下優(yōu)點：1）反應(yīng)高效簡潔、底物普適性廣；2）氟化試劑成本低廉；3）官能團(tuán)兼容性優(yōu)秀，含氮雜環(huán)、復(fù)雜生物活性分子均適用。同時，該反應(yīng)還可以對生物活性分子代謝位點進(jìn)行后期氟修飾，即使是克量級反應(yīng)也可以取得良好收率，從而為藥物研發(fā)提供了高效簡便的方法（圖2）。目前，對于催化劑使用量的降低以及對該反應(yīng)機(jī)理和相關(guān)反應(yīng)的深入學(xué)習(xí)正在進(jìn)行之中。
　　上述學(xué)習(xí)工作得到了國家自然科學(xué)基金委、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、中科院上海有機(jī)所及中科院有機(jī)氟化學(xué)重點實驗室的資助。
　　論文鏈接

　　圖1 ClCF2H的化學(xué)轉(zhuǎn)化

　　圖2 ClCF2H對生物活性分子的后期氟修飾上海有機(jī)所在鈀催化芳基二氟甲基化反應(yīng)研究中取得進(jìn)展  |  責(zé)任編輯：蟲子
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