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來源：美捷登微信公眾號，作者：余堅(jiān)
近幾年,《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了一系列觀察人類干細(xì)胞在動(dòng)物胚胎發(fā)育研究報(bào)告。2017年4月,《細(xì)胞》雜志介紹了一項(xiàng)由國際科學(xué)家聯(lián)合參與的早期研究。
在這個(gè)研究中，研究人員制造了人類-小鼠嵌合體的胚胎細(xì)胞，而且研究發(fā)現(xiàn)小鼠多能干細(xì)胞(EPS, Extended pluripotent stem cells)在單細(xì)胞水平上對人類細(xì)胞顯示出強(qiáng)大的嵌合能力。2019年7月西班牙報(bào)紙《埃爾佩斯》(ElPaís)報(bào)道這個(gè)研究小組開始從事人猴嵌合胚胎(human-monkey chimeras)方面的研究(圖1)。今年4月15日，《細(xì)胞》雜志發(fā)表了包括中國昆明科技大學(xué)在內(nèi)的國際聯(lián)合研究小組的研究工作進(jìn)展。在這項(xiàng)研究中，研究人員從食蟹猴(Macaca fascicularis)提取受精卵，并使其在培養(yǎng)皿中分裂并生長。六天后，研究人員向132個(gè)胚胎注入了人類EPS細(xì)胞，然后觀察人類細(xì)胞在胚胎內(nèi)發(fā)育生長。由于發(fā)育出來人猴細(xì)胞組合的胚胎迅速退化，胚胎再受精后11 d和17 d分別有91個(gè)和12個(gè)存活。到了第19 d只存活了3個(gè)。盡管如此，這是科學(xué)家們首次制造出了由人類細(xì)胞和猴細(xì)胞嵌合而成的胚胎[1]。
![]() 圖片圖1 中國率先培育人猴嵌合體胚胎細(xì)胞（https://www.the-scientist.com/news-opinion/first-humanmonkey-chimeras-developed-in-china--66231）
一、為什么從事人類和靈長類動(dòng)物細(xì)胞混合胚胎研究?
盡管人體由數(shù)百種不同類型細(xì)胞構(gòu)成，但是所有細(xì)胞都源自單一受精卵細(xì)胞。研究人員通過將人類EPS細(xì)胞引入其他動(dòng)物的胚胎中，產(chǎn)生人類與動(dòng)物的雜交體或被稱之為“嵌合體(chimaeras)”的胚胎細(xì)胞，通過跟蹤人類細(xì)胞在嵌合體上的發(fā)育成長，觀察細(xì)胞在胚胎發(fā)育過程中分化為各種不同類型細(xì)胞和人類細(xì)胞對動(dòng)物胚胎細(xì)胞的影響能力。從理論上講，這些EPS細(xì)胞可以被誘導(dǎo)產(chǎn)生不同的組織或器官，科學(xué)家們希望將誘導(dǎo)生成的組織移植給細(xì)胞捐贈(zèng)人，用于治療某種疾病。比如，將新生的神經(jīng)組織移植給腦損傷患者替代帕金森氏病或中風(fēng)受損的腦組織，或?qū)⑿碌哪I臟移植給患有不可治療的腎臟疾病患者以替代萎縮或衰竭的腎臟。由于這些組織或器官來自患者自己的基因組，因此患者不需要藥物來抑制免疫排斥，或者即便這種誘導(dǎo)EPS細(xì)胞產(chǎn)生的器官混有人類和非人類細(xì)胞，科學(xué)家們也可以通過基因編輯為相關(guān)器官“剔除”非人類基因而解決這一問題。
目前已經(jīng)有研究報(bào)道人類細(xì)胞生長的豬胚胎，人類細(xì)胞生長的牛胚胎和小鼠細(xì)胞生長的大鼠胚胎[2]。但是，使用豬、羊或牛胚胎的類似實(shí)驗(yàn)面臨著技術(shù)挑戰(zhàn)，很可能是因?yàn)檫@些動(dòng)物與人類遺傳本質(zhì)相差甚遠(yuǎn)。每十萬個(gè)豬細(xì)胞中才有一個(gè)人類細(xì)胞，說明人類細(xì)胞不太容易被激發(fā)和控制，同時(shí)它們對胚胎的發(fā)育影響也很小，這可能是由于遺傳信息相差甚遠(yuǎn)的細(xì)胞各自通過自己的信號交流，導(dǎo)致人豬或人牛胚胎嵌合不理想。但是東京大學(xué)干細(xì)胞研究部的T. Kobayashi博士及其同事將大鼠干細(xì)胞引入了無法形成胰腺的小鼠胚胎中，大小鼠嵌合體卻發(fā)育成大鼠胰腺[3]。這個(gè)研究證明了利用異種環(huán)境生成供體干細(xì)胞衍生的器官體內(nèi)生成的可能性，但是物種差異不能太大。
《細(xì)胞》雜志發(fā)表的這個(gè)“人猴嵌合體”的研究意義深遠(yuǎn)(圖2)。它可以確定與人類更密切相關(guān)的靈長類宿主是否能使人類細(xì)胞更好地發(fā)育生存，以及更好地了解它們可以變成某種細(xì)胞類型的方法。也許在不久的將來，這種潛在的方法可以解決移植的人體器官的短缺問題，同時(shí)能為將來提供更好的動(dòng)物模型來研究疾病的病因和發(fā)展，并尋找有效的治療方法。盡管從物種差異角度看，人猴嵌合體比人豬或人牛嵌合體更接近一些，然而該研究結(jié)果顯示到目前為止人猴嵌合體最多也活了19 d。
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圖2 熒光標(biāo)定紅色的人類細(xì)胞嵌合在猴胚胎細(xì)胞上 （https://www.sciencemag.org/news/2021/04/lab-grown-embryos-mix-human-and-monkey-cells-first-time）
二、從事基因編輯和干細(xì)胞研究需要嚴(yán)格監(jiān)控和更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評估
從事任何研究都可以找到一些相關(guān)的理論基礎(chǔ)，包括中國南方科技大學(xué)生物系副教授賀建奎及其團(tuán)隊(duì)于2018年使用CRISPR基因編輯技術(shù)，對嬰兒胚胎細(xì)胞的CCR5基因進(jìn)行改造，創(chuàng)造了世界首例基因編輯的嬰兒，試圖使嬰兒獲得對部分艾滋病的免疫力。令人擔(dān)憂的是修改基因可能引發(fā)產(chǎn)生不可預(yù)測的突變，也許并不會使嬰兒產(chǎn)生對艾滋病毒的免疫力，相反會帶來未知的惡果[4]。賀建奎和他的團(tuán)隊(duì)沒有進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評估，而直接將人類胚胎細(xì)胞進(jìn)行基因修改并誕生一對嬰兒。這個(gè)的研究受到了包括中國法律學(xué)者和醫(yī)學(xué)專家在內(nèi)的全世界科學(xué)家的指責(zé)[5]。
在人類普遍反對任何編輯人類胚胎基因研究的同時(shí)，各國對人類干細(xì)胞和動(dòng)物的“嵌合體”的研究保持非常謹(jǐn)慎的態(tài)度。人們認(rèn)為這種研究中科學(xué)家扮演類似“上帝”的角色，人們更擔(dān)心人體細(xì)胞可能會偏離目標(biāo)器官而失去控制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這個(gè)擔(dān)心，研究人員將人類星狀膠質(zhì)干細(xì)胞(hGPC)移植到小鼠中，不到一年，植入小鼠前腦的星狀膠質(zhì)干細(xì)胞幾乎全是人類的，生成了具有人源化神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞的小鼠[6]。因此，我們在從事人類胚胎細(xì)胞研究必須確定其安全，把風(fēng)險(xiǎn)降低到最低點(diǎn)。
由于人類和動(dòng)物的“嵌合體”研究存在很多不確定性，因此該研究工作在世界范圍內(nèi)被禁止或失去資金支持。日本制定法律要求日本科學(xué)家培養(yǎng)“嵌合體”不得超過14 d，直到2019年3月才放寬了這些法律。美國沒有禁止干細(xì)胞研究的聯(lián)邦法律，但是美國國立衛(wèi)生研究院(NIH, National Institutes of Health)自2015年以來拒絕資助任何涉及將人類干細(xì)胞移植在早期動(dòng)物胚胎中的研究工作，直到2021年4月，美國政府才取消了NIH關(guān)于這類研究的禁令[7]，恢復(fù)因?yàn)槁?lián)邦限制性政策而停滯的、利用選擇性流產(chǎn)而獲得的胚胎組織從事的研究工作。中國科技部在2003年12月發(fā)布《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》(簡稱《原則》，(2003)460號)，《原則》第六條規(guī)定 1)體外培養(yǎng)期限自受精或核移植開始不得超過14 d，(2)不得將前款中獲得的已用于研究的人囊胚植入人或任何其他動(dòng)物的生殖系統(tǒng)，(3)不得將人的生殖細(xì)胞與其他物種的生殖細(xì)胞結(jié)合。2019年7月1日，中國國務(wù)院頒布實(shí)施《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》(國務(wù)院令第717號)，條例規(guī)范了在中國從事遺傳基因研究工作的監(jiān)督和法律責(zé)任。在規(guī)范基因和干細(xì)胞研究的法律或條例不斷健全下，我們需要一個(gè)嚴(yán)格的監(jiān)控。
三、干細(xì)胞嵌合體研究是否符合道德和倫理標(biāo)準(zhǔn)?
干細(xì)胞嵌合體研究面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)就是:是否有違道德?盡管人猴嵌合體得到部分生物倫理學(xué)家的支持，但是人們對通過干細(xì)胞嵌合體從根本上將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生物學(xué)人性化是否合符道德尚無公認(rèn)。首先，其他生物是否也被賦予生命權(quán)或有未經(jīng)同意不得干預(yù)其生命或自由生活的權(quán)利?其次，人類是否有權(quán)利改變其他生物，并讓其生成人類嵌合體為自己服務(wù)?第三，即便人類主宰其他生物，可是人類應(yīng)該如何對待其他生命形式?這些問題并不是很好回答。
假設(shè)動(dòng)物擁有或享有權(quán)利，那么使用動(dòng)物進(jìn)行任何研究都是有違倫理的。動(dòng)物福利法的堅(jiān)定捍衛(wèi)者、哲學(xué)家J Bentham在他的道德理論中要求給予動(dòng)物同等考慮，他認(rèn)為即便殺害和使用動(dòng)物，也需要避免毫無意義的殘忍。保護(hù)動(dòng)物福利者也常常引用他的《道德與立法原則導(dǎo)論》一書中提出著名的質(zhì)問“問題并不是他們是否有思想，也不是他們是否能夠表達(dá)自己的感受，而應(yīng)該是他們是否會感受到痛苦，法律為什么不能對動(dòng)物給予保護(hù)?”(原文:“The question is not, can they reason? nor can they talk? But can they suffer? Why should the law refuse its protection to any sensitive being”。Jeremy Bentham《An Introduction to the Principles of Morals and Legislation》1789)�？墒牵皺�(quán)利”(如人權(quán)等)是人類為了協(xié)調(diào)人和社會而創(chuàng)造的，體現(xiàn)出人類特有的理性和反思能力。也只有人類才具備這種智慧規(guī)范了人類的基本權(quán)利和人們?yōu)榫S護(hù)這些權(quán)利而應(yīng)盡的義務(wù)，也因此產(chǎn)生“正確”(如遵循道德)和“錯(cuò)誤”(如彰顯罪惡)的觀念。
人類擁有完全自主的思想和支配行為的能力，享有別的物種沒有的權(quán)利。但是權(quán)利伴隨著責(zé)任。而動(dòng)物不能理性地討論和簽訂任何協(xié)議，更不能理解需要履行的職責(zé)，然而簽訂協(xié)議使動(dòng)物獲得權(quán)利，履行職責(zé)才能夠賦予他們的保護(hù)。所以，對比人類，其他物種似乎不被認(rèn)為享有和人類一樣的權(quán)利。
一些哲學(xué)家認(rèn)為物種之間不存在清晰的道德界限。如果可能建立跨越物種的“道德”，那么物種之間的生物特性(例如染色體，食肉食草生活特性等)并不重要，而是一個(gè)物種在選擇一種行為之前知道該行為的“對與錯(cuò)”，從而避免選擇執(zhí)行錯(cuò)的或者不道德的行為能力。然而動(dòng)物并沒有對自己的行為分辨對錯(cuò)和承擔(dān)道義責(zé)任的能力。比如當(dāng)貓殺死一只老鼠，貓不會被指責(zé)“謀殺”了那個(gè)老鼠。因此物種之間不存在人類定義的“道德”概念。即便在人類也是如此，由于嚴(yán)重的精神錯(cuò)亂無法分辨出對錯(cuò)，或智力能力下降而導(dǎo)致不道德行為并且犯罪(例如謀殺)的人可以“因精神錯(cuò)亂”而辯護(hù)無罪，哪怕他(她)有可能繼續(xù)對社會構(gòu)成威脅。
干細(xì)胞嵌合體研究是將人類和非人類細(xì)胞混合在一起，這類研究是否有違道德?由于技術(shù)不斷成熟，嵌合體研究也有可能修飾大腦從而改變動(dòng)物的認(rèn)知。實(shí)驗(yàn)顯示嵌合小鼠發(fā)展出增加的記憶力和學(xué)習(xí)能力[6]。那么有沒有可能人豬嵌合體的豬具有激發(fā)的認(rèn)知能力?在瘋狂地想象中，非人類嵌合體發(fā)展人類的思想，或具有人類未知的獨(dú)特能力?如果如此，我們是否仔細(xì)而深入地想過對于人猴嵌合體研究，甚至人類干細(xì)胞在黑猩猩受精卵胚胎的研究會對人類產(chǎn)生什么樣的沖擊?多大的沖擊?
食蟹猴和黑猩猩與人類一樣有著許多認(rèn)知能力，他們的“道德”也許比我們意識到的更接近我們，當(dāng)然這僅僅是個(gè)猜測，然而這種可能性使我們與動(dòng)物之間的關(guān)系普遍受到質(zhì)疑。也許解決人類和靈長類之間跨物種的道德問題并確定一種檢測手段評估跨物種的道德規(guī)范，將徹底導(dǎo)致我們改變對非人類動(dòng)物的待遇?
到目前為止，人猴嵌合體的研究僅僅涉及產(chǎn)生和破壞無意識的胚胎，似乎沒有挑戰(zhàn)道德。該研究項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人Izpisua Belmonte博士表示他們的研究永遠(yuǎn)不會在猴子宿主中創(chuàng)造一種活的嵌合體[8]。但是如果一些科學(xué)家在將來制造出活的“人-猴”或“人-猩”嵌合體，人類將如何面對一個(gè)具備人類智慧的猴子?它們的智慧是否會帶給人類沖擊?因此，我們應(yīng)該對活體嵌合體研究應(yīng)該進(jìn)行全面的危險(xiǎn)評估，至少確保剔除那些可能引發(fā)人腦發(fā)育的細(xì)胞，以確保人類的認(rèn)知能力和其他人類的潛力沒有在靈長類動(dòng)物表現(xiàn)出來，避免動(dòng)物的智力被莫名其妙地提高(圖3)。
![]() 圖片圖3 電影《人猿星球》2010，版權(quán)歸網(wǎng)絡(luò)廣告
（四）結(jié)束語
既然人類社會對嵌合體研究表示如此關(guān)注，并且越來越關(guān)注。防止為了這類研究或技術(shù)被毫無約束地運(yùn)用，我們是否應(yīng)該對人類干細(xì)胞移植靈長類動(dòng)物保持謹(jǐn)慎的態(tài)度，畢竟嵌合體研究有可能讓世界物種產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性失衡。即便從推動(dòng)醫(yī)學(xué)研究和科學(xué)進(jìn)步的角度想，在密切注意其廣泛的運(yùn)用發(fā)展和道德影響，我們應(yīng)該謹(jǐn)慎地、廣泛地、全面地討論這類研究，對“應(yīng)該做”或“不應(yīng)該做”，“怎么做”和在什么情況下必須“終止研究”等方面建立共識，從而推動(dòng)科學(xué)研究朝著無傷害的方向發(fā)展。
聲明：本文為作者個(gè)人看法，不代表拜耳的立場和觀點(diǎn). 本文轉(zhuǎn)載自《醫(yī)學(xué)研究與發(fā)表》 https://www.xiahepublishing.com/2475-7543/MRP-2021-014
參考文獻(xiàn)： [1] Tan T, Wu J, Si C, et al. Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo. Cell. 2021 Apr 15;184(8):2020-2032.e14. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.020. PMID: 33861963. [2] Wu J, Platero-Luengo A, Sakurai M, et al. Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells. Cell. 2017 Jan 26;168(3):473-486.e15. doi: 10.1016/j.cell.2016.12.036. PMID: 28129541; PMCID: PMC5679265. [3] Kobayashi T, Yamaguchi T, Hamanaka S, et al. Generation of rat pancreas in mouse by interspecific blastocyst injection of pluripotent stem cells. Cell. 2010 Sep 3;142(5):787-99. doi: 10.1016/j.cell.2010.07.039. PMID: 20813264. [4] https://phys.org/news/2019-12-china-gene-edited-baby-ready-human.html. [5] https://www.nature.com/articles/d41586-020-00001-y. [6] Windrem MS, Schanz SJ, Morrow C, et al. A competitive advantage by neonatally engrafted human glial progenitors yields mice whose brains are chimeric for human glia. J Neurosci. 2014 Nov 26;34(48):16153-61. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1510-14.2014. PMID: 25429155; PMCID: PMC4244478. [7] Servick K. NIH lifts restrictions on fetal tissue research. Science. 2021 Apr 23;372(6540):329. doi: 10.1126/science.372.6540.329. PMID: 33888619. [8] https://www.nature.com/articles/d41586-021-01001-2. —END—
![]() 圖片 人類和動(dòng)物胚胎雜交研究應(yīng)該被禁止嗎？ | 
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