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作者：美捷登學(xué)術(shù)部Joy

感染同一宿主的流感病毒會(huì)干擾彼此的復(fù)制。這種行為似乎導(dǎo)致組織中受感染細(xì)胞群的空間結(jié)構(gòu)化，對(duì)病毒進(jìn)化有影響。

病毒感染通常表現(xiàn)為病毒與其宿主之間的直接沖突。但是，感染同一個(gè)細(xì)胞的病毒也可以相互作用，共同對(duì)抗宿主或者彼此對(duì)抗。人們對(duì)病毒種群中的這些集體相互作用知之甚少，但這種認(rèn)知可能對(duì)塑造感染動(dòng)態(tài)和疾病進(jìn)展至關(guān)重要。2023年2月9號(hào)Sims等人在PLoS Biology上發(fā)文揭示了病毒間彼此對(duì)抗的一個(gè)后果：流感病毒顆�？梢韵拗票舜说膫鞑�，并通過(guò)這種方式將宿主劃分為不同的感染區(qū)域。

流感病毒必須合作才能在宿主體內(nèi)生存，并且流感病毒這種相互對(duì)抗的現(xiàn)象特別有意思。流感基因組包含八個(gè)基因片段，但大多數(shù)單個(gè)病毒顆粒包裝時(shí)可能缺乏一個(gè)或多個(gè)片段，因此無(wú)法獨(dú)立感染。共同感染的病毒可以共享基因片段，恢復(fù)它們的感染能力。共同感染還可以加速病毒復(fù)制動(dòng)力學(xué)，使病毒在對(duì)抗宿主免疫反應(yīng)中占據(jù)優(yōu)勢(shì)。最后，感染同一細(xì)胞的病毒可以交換片段，以產(chǎn)生作為原始菌株遺傳組合的后代。這些重組事件使流感具備了多樣性，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生新的大流行病毒株。

盡管共感染好處明顯，但一旦一種流感病毒感染了一個(gè)細(xì)胞，它會(huì)阻止其他病毒粒子感染同一細(xì)胞。這種現(xiàn)象被稱為重復(fù)感染排斥，其機(jī)制及其對(duì)感染組織中感染動(dòng)力學(xué)的影響還有待研究。以前的研究結(jié)果表明流感病毒在宿主中的傳播具有高度空間結(jié)構(gòu)，本研究中Sims等人假設(shè)，在傳播感染灶的邊界處重復(fù)感染排斥可能導(dǎo)致受感染宿主中出現(xiàn)空間上隔離的病毒種群。

為了研究這種可能性，研究者構(gòu)建了編碼綠色或紅色的熒光蛋白的流感病毒，便于區(qū)分病毒。他們先用綠色病毒然后用紅色病毒感染細(xì)胞，確定在初次感染后約兩小時(shí)開始出現(xiàn)重復(fù)感染排斥，并且隨著感染的繼續(xù)，這種效果呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。值得注意的是，他們還觀察到，增加第二種病毒的劑量并不能抵消排斥效應(yīng)。

研究者想知道從受感染細(xì)胞釋放的病毒后代在傳播到附近細(xì)胞時(shí)是否會(huì)干擾彼此的復(fù)制。為了探索這種情況，作者追蹤了同時(shí)由感染紅色和綠色病毒的單個(gè)細(xì)胞引發(fā)的感染進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)，在這些條件下，從同一個(gè)細(xì)胞釋放的紅色和綠色病毒可以有效地共同感染相鄰細(xì)胞，這表明從同一個(gè)親本細(xì)胞釋放的病毒不會(huì)相互干擾。

然后西姆斯等人又考慮了另一種情況，兩種顏色的病毒單獨(dú)形成的感染灶在向外傳播時(shí)相遇會(huì)是什么情況呢？他們發(fā)現(xiàn)單獨(dú)病灶穩(wěn)步擴(kuò)散，直到他們遇到另一個(gè)擴(kuò)散的病灶。然后，這兩個(gè)病毒種群會(huì)發(fā)生碰撞，但會(huì)因重復(fù)感染排斥而被不相互混合。作者在受感染小鼠的肺部也觀察到了相同的現(xiàn)象，其中感染區(qū)域被細(xì)分為離散的斑塊，只有紅色或綠色病毒可以生長(zhǎng)，兩者混合最少。

本研究所描述的合作與排斥的平衡可能對(duì)病毒的進(jìn)化潛力產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。在整個(gè)受感染組織中發(fā)現(xiàn)的非重復(fù)復(fù)制區(qū)域與以前的研究一致，表明在流感感染的宿主中可能出現(xiàn)遺傳上不同的“感染島”。目前的這一研究為這種感染模型提供了進(jìn)一步的支持，并引入了一種特定的、病毒介導(dǎo)的機(jī)制，該機(jī)制可能促進(jìn)病毒種群的空間劃分。

這種空間結(jié)構(gòu)和區(qū)室化可能會(huì)以多種方式影響病毒在局部區(qū)域的進(jìn)化潛力。例如，限制受感染細(xì)胞中離散病毒基因組的數(shù)量可能會(huì)限制病毒的有效“倍性”（基因拷貝數(shù)），這可能會(huì)影響病毒種群的適應(yīng)性并限制對(duì)病毒有益的變體出現(xiàn)的可能性。限制病毒在組織中的空間傳播也可能會(huì)限制在一個(gè)宿主中出現(xiàn)的新有益病毒的突變體成功傳播到另一個(gè)宿主的可能性。

本研究的發(fā)現(xiàn)也對(duì)全球病毒進(jìn)化產(chǎn)生了影響。通過(guò)最大限度地減少合并感染期間病毒相互作用的程度，重復(fù)感染排斥將減少遺傳交換和隨后多樣化的可能性。通過(guò)合并感染產(chǎn)生的嵌合病毒在上個(gè)世紀(jì)引起了五次流感大流行中的四次，因此了解控制這一過(guò)程的具體因素至關(guān)重要。本研究表明通過(guò)雙重感染排斥對(duì)病毒復(fù)制的空間限制可能會(huì)限制嵌合病毒的產(chǎn)生，從而提高雙重感染排斥抑制流感病毒大流行潛力的可能性。

本研究中也提出了一些問(wèn)題。最大的問(wèn)題就是重復(fù)感染排斥效應(yīng)是否對(duì)病毒有利？如果是，怎么有利的呢？宿主在此過(guò)程中扮演何種角色也仍然未知。不管答案如何，這項(xiàng)激動(dòng)人心的工作證實(shí)了重復(fù)感染排斥是塑造流感病毒感染動(dòng)態(tài)的關(guān)鍵因素，并強(qiáng)調(diào)需要更好地了解集體相互作用如何控制病毒種群的行為。