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去泛素化酶調(diào)控DNA損傷的應(yīng)答機(jī)制

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去泛素化酶調(diào)控DNA損傷的應(yīng)答機(jī)制

摘要: 　　基因組DNA持續(xù)受到各種來源DNA損傷攻擊，如自然環(huán)境中的UV、正常代謝產(chǎn)生的ROS等。為維持基因組穩(wěn)定性，真核生物進(jìn)化出了一種保護(hù)機(jī)制即DNA損傷應(yīng)答。DNA損傷應(yīng)答是一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，它能感知DNA損傷 ...

　　基因組DNA持續(xù)受到各種來源DNA損傷攻擊，如自然環(huán)境中的UV、正常代謝產(chǎn)生的ROS等。為維持基因組穩(wěn)定性，真核生物進(jìn)化出了一種保護(hù)機(jī)制即DNA損傷應(yīng)答。DNA損傷應(yīng)答是一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，它能感知DNA損傷并將信號(hào)進(jìn)行傳遞，進(jìn)而引起一系列的應(yīng)答反應(yīng)，如細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)、DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄改變以及損傷過于嚴(yán)重時(shí)的細(xì)胞死亡。
　　Chk1是基因組穩(wěn)定性監(jiān)管系統(tǒng)中的關(guān)鍵激酶，在細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)、DNA修復(fù)以及細(xì)胞存活過程中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物學(xué)習(xí)所膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室唐鐵山學(xué)習(xí)組發(fā)現(xiàn)，三型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥(SCA3/MJD1)疾病蛋白ATX3是Chk1激酶穩(wěn)定性的重要調(diào)控者。ATX3缺失可導(dǎo)致Chk1蛋白水平明顯下降、Chk1介導(dǎo)的G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)缺陷以及DNA損傷敏感性增加等。進(jìn)一步學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，ATX3作為去泛素化酶，可拮抗E3連接酶復(fù)合物DDB1/CUL4A以及FBXO6介導(dǎo)的Chk1多泛素化以及降解。ATX3對(duì)Chk1穩(wěn)定性的調(diào)控是動(dòng)態(tài)的。靜息狀態(tài)以及復(fù)制壓力早期，ATX3與Chk1結(jié)合并促進(jìn)其穩(wěn)定。長(zhǎng)期復(fù)制壓力下，ATX3與Chk1解離，伴隨著Chk1與E3連接酶復(fù)合物組分的結(jié)合增強(qiáng)。E3連接酶進(jìn)而介導(dǎo)Chk1多泛素化以及降解，促進(jìn)檢驗(yàn)點(diǎn)的終止、細(xì)胞周期恢復(fù)以及細(xì)胞存活。
　　該學(xué)習(xí)不僅發(fā)現(xiàn)了ATX3通過調(diào)控Chk1進(jìn)而在基因組穩(wěn)定性維持中發(fā)揮重要作用，而且還有助于闡明三型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥的分子病理機(jī)制。與帕金森病相似，三型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥的主要病理特征也是多巴胺能神經(jīng)元的丟失，目前其病理發(fā)生機(jī)制還不清楚。該項(xiàng)學(xué)習(xí)成果對(duì)于探討DNA損傷應(yīng)答反應(yīng)在多巴胺神經(jīng)元退行中的作用有重要意義。
　　這項(xiàng)學(xué)習(xí)工作以ATX3 promotes genome integrity by stabilizing Chk1 為題于2月9日在核酸學(xué)習(xí)（Nucleic Acid Research）在線發(fā)表。該文第一作者為博士學(xué)習(xí)生涂英鳳、助理學(xué)習(xí)員劉紅美以及博士學(xué)習(xí)生朱雪霏，通訊作者為動(dòng)物所學(xué)習(xí)員唐鐵山和中科院北京基因組學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)員郭彩霞。該項(xiàng)目得到了科技部和基金委的資助。

　　去泛素化酶ataxin-3調(diào)控DNA損傷應(yīng)答重要激酶Chk1的模式圖
去泛素化酶調(diào)控DNA損傷的應(yīng)答機(jī)制  |  責(zé)任編輯：蟲子
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