科研思路怎么找？

尋找研究思路是科研工作的核心問題。如果是科研大牛，研究思路早已不是問題；如果是科研新手，好思路不代表能出個(gè)好結(jié)果；所以如何尋找科研思路的話題只適合懂得科研，但水平不高的普通研究人員，尤其是一些研究生。

科研思路來(lái)自哪里？大多數(shù)研究人員是來(lái)自閱讀文獻(xiàn)，如果沒有自己的研究基礎(chǔ)，甚至沒有基本的研究積累，從文獻(xiàn)中找思路幾乎是開玩笑。比較理想的方法是立足于一個(gè)陣地，放眼國(guó)際進(jìn)展，從宏觀上去把握研究熱點(diǎn)，借鑒其他領(lǐng)域的進(jìn)展，走出自己的特色。最理想的是通過自己的研究，經(jīng)常在研究中會(huì)發(fā)現(xiàn)一些意外，這些結(jié)果或者是因?yàn)椴僮魇д`，或者潛藏著本質(zhì)的東西，把這些意外轉(zhuǎn)化為自己的新發(fā)現(xiàn)，就是比較好的思路。

經(jīng)驗(yàn)無(wú)用？

如果僅僅是為晉升或鍛煉一下自己的科研能力，或能達(dá)到研究生畢業(yè)的目的，找一些可以開展的基本研究思路，其實(shí)沒有太大困難。不過最主要的，你還是要確定自己真的在認(rèn)真尋找思路。但是很多人看了那么多經(jīng)驗(yàn)，可是看完了還是很困惑？原因何在呢？一個(gè)重要的就是動(dòng)手太少，看紙質(zhì)期刊太少�？醇堎|(zhì)版本，你可以瀏覽到你的這個(gè)領(lǐng)域頂級(jí)期刊相關(guān)的研究，一些人為什么沒有找不到創(chuàng)新，有可能就是根本不知道自己研究的領(lǐng)域到底有那些方向，隨便瀏覽紙質(zhì)版本，或許一個(gè)并不相關(guān)的問題，你無(wú)意中看到了，給了你啟發(fā)，電腦搜索的電子文獻(xiàn)往往我們是按主題或者關(guān)鍵詞搜索的，請(qǐng)問，你能保證你提前設(shè)置的關(guān)鍵詞是最新的嗎？創(chuàng)新要看不同主題的文章，很多來(lái)源于交叉和其他學(xué)科。當(dāng)然有的學(xué)科即使要?jiǎng)?chuàng)新也要需要實(shí)驗(yàn)設(shè)備支撐，這個(gè)也是不斷磨合的過程。要想找到自己創(chuàng)新點(diǎn)，我覺得看文獻(xiàn)很重要。如何看呢？

文獻(xiàn)怎么看？

首先，準(zhǔn)備好一個(gè)不大不小的筆記本（可以命名為科研靈感本），最好有個(gè)厚重封皮，準(zhǔn)備一支筆。摔開電腦，周邊的同學(xué)許多很依賴電腦，存了很多文獻(xiàn)，至于看了沒有，估計(jì)大多數(shù)占空間。還有電腦一看，網(wǎng)絡(luò)一開，你得思維無(wú)法完全集中于文獻(xiàn)，打擾太多，靈感=心靜=環(huán)境。去圖書館期刊閱覽室，帶著前面想到的問題和聽到的問題（也要記在你那個(gè)專門的科研靈感本上），靜下心來(lái)，加起來(lái)的時(shí)間至少2個(gè)月，邊看期刊的時(shí)候，如果閃現(xiàn)什么靈感，馬上記下來(lái)，注明出處，你的靈感是解決什么問題的，這個(gè)文獻(xiàn)給你的啟示到底是什么，如果你當(dāng)時(shí)沿著這個(gè)靈感還有其他想法，就沿著這個(gè)思路下去，直到你不知道寫什么，那么就停止，看第二篇，這樣對(duì)于自己的研究方向的找尋非常有幫助，也更有針對(duì)性。

這里以一篇文獻(xiàn)為例，整理貢獻(xiàn)幾個(gè)研究思路，以拋磚引玉，大家可以根據(jù)這些模式，尋找更多自己的研究思路。

思路分析

Th17細(xì)胞分化可能是很多自身免疫性疾病的基礎(chǔ)。作者的研究工作圍繞Th17免疫細(xì)胞的分化展開。他們選的研究靶點(diǎn)是孤兒核受體RORγt。選擇靶點(diǎn)的思路可能有：

RORγt是一個(gè)三年前剛被證實(shí)和Th17免疫細(xì)胞分化密切相關(guān)的新靶點(diǎn)，夠新穎；

作為一種轉(zhuǎn)錄因子，其藥物篩選有現(xiàn)成的自動(dòng)化程度高的實(shí)驗(yàn)技術(shù)：熒光素酶報(bào)告基因技術(shù)；

RORγt的內(nèi)源性配體一年前剛發(fā)現(xiàn)，這使得通過激活熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)來(lái)反映RORγt的轉(zhuǎn)錄活性變得簡(jiǎn)單得多，只改變培養(yǎng)基中膽固醇含量即可。

隨后作者用基因工程技術(shù)在S2細(xì)胞株中建立了針對(duì)RORγt核受體完整的報(bào)告基因篩選系統(tǒng)。通過定點(diǎn)突變和改變培養(yǎng)基中膽固醇水平，都能驗(yàn)證該細(xì)胞株的熒光素酶信號(hào)可直接反映RORγt受體的核轉(zhuǎn)錄活性。

而后，作者用這個(gè)系統(tǒng)開始篩選藥物，從4000多個(gè)化合物中篩選出地高辛及其衍生物是很強(qiáng)的RORγt受體抑制劑，作者通過一系列工作證實(shí)地高辛對(duì)RORγt的作用非常有效。

隨后作者在原代培養(yǎng)的Th17免疫細(xì)胞上證實(shí)了地高辛對(duì)其分化的抑制作用。作者做了一個(gè)全轉(zhuǎn)錄組基因分析，經(jīng)過對(duì)測(cè)序結(jié)果的專業(yè)分析比對(duì)，發(fā)現(xiàn)地高辛處理的Th17細(xì)胞和敲除RORγt受體的Th17細(xì)胞，其轉(zhuǎn)錄組有94%的相同。

除此之外，作者還研究了一堆正常研究可能不會(huì)去碰的問題來(lái)證實(shí)結(jié)論的完整性。比如，如何證實(shí)地高辛是通過直接抑制RORγt受體、而非抑制RORγt受體的上下游信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)的。作者采取的方法是在一種不表達(dá)ROR受體的免疫細(xì)胞里分別異位表達(dá)了RORγt受體和另一類與RORγt共用相同下游信號(hào)通路的同類轉(zhuǎn)錄因子：RORα。

結(jié)果，地高辛只抑制了RORγt受體介導(dǎo)的IL-17表達(dá)變化，對(duì)RORα介導(dǎo)的IL-17表達(dá)變化無(wú)影響，這樣就巧妙的排除了RORγt受體的上下游信號(hào)通路是地高辛靶點(diǎn)的可能性。

最后，作者關(guān)注了地高辛在臨床治療自身免疫疾病的可行性。包括整體動(dòng)物模型評(píng)價(jià)、中毒劑量和治療劑量的比較、改構(gòu)后衍生物毒性和藥理作用的變化等。不過，有意思的是，作者在討論中并沒有特別看重地高辛臨床用于治療自身免疫疾病的價(jià)值。他們更感興趣的是，人體內(nèi)居然會(huì)有一種以植物成分洋地黃苷作為配體的受體存在，在生物學(xué)上到底意味著什么呢？

其實(shí)近年來(lái)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)自身天然存在有洋地黃苷類的化合物，只是生理作用尚不明確，作者認(rèn)為他們的研究說(shuō)明，這些內(nèi)源性地高辛可能是人體內(nèi)重要的天然免疫化學(xué)武器。結(jié)論相當(dāng)有型。

New Idea

1、靶點(diǎn)

如何選擇好的研究靶點(diǎn)？CNS三大雜志報(bào)道該蛋白的重要生物功能不超過5年（本文是3年）、該生物功能和你的專業(yè)領(lǐng)域高度相關(guān)、但該蛋白卻未在你的專業(yè)領(lǐng)域研究過，可能就是很好的靶點(diǎn)。

2、問題

你以為做個(gè)藥物對(duì)靶點(diǎn)作用的體外實(shí)驗(yàn)、再做個(gè)體內(nèi)靶點(diǎn)的基因敲除對(duì)藥物效果的影響實(shí)驗(yàn)，就能有效地證明你的藥通過你的靶起作用？其實(shí)不然，這個(gè)結(jié)論至少還要考慮兩個(gè)方面：一是體外對(duì)靶點(diǎn)的作用濃度，和體內(nèi)產(chǎn)生效應(yīng)的濃度是否一致？體內(nèi)有沒有Biomarker證實(shí)你的藥引起了你的靶的直接變化；二是你的藥物有沒有可能通過影響你的靶上下游信號(hào)起作用？

3、洋地黃苷

文章說(shuō)洋地黃苷在體內(nèi)都天然存在，什么酒精、甲醛、二甲基亞砜這些工業(yè)原料體內(nèi)也都存在，看來(lái)我們的身體真是個(gè)小宇宙。那這些物質(zhì)都起到什么作用？

1、免疫

原來(lái)地高辛能抑制自身免疫疾病，想報(bào)課題的醫(yī)科朋友們有沒有看到機(jī)會(huì)？