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上海藥物所發(fā)現(xiàn)抗多藥耐藥革蘭氏陰性菌候選藥物

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上海藥物所發(fā)現(xiàn)抗多藥耐藥革蘭氏陰性菌候選藥物

摘要: 　　細菌耐藥性特別是革蘭氏陰性菌的耐藥性已成為危害人類健康的重大威脅，目前臨床上極度不足安全有效的治療多藥耐藥革蘭氏陰性菌感染的藥物，全球范圍內(nèi)處于臨床學習的候選藥物更是寥寥無幾。2017年，世衛(wèi)組織根據(jù) ...

　　細菌耐藥性特別是革蘭氏陰性菌的耐藥性已成為危害人類健康的重大威脅，目前臨床上極度不足安全有效的治療多藥耐藥革蘭氏陰性菌感染的藥物，全球范圍內(nèi)處于臨床學習的候選藥物更是寥寥無幾。2017年，世衛(wèi)組織根據(jù)對新型抗生素的迫切需求程度將其分為極為重要、十分重要和中等重要三個類別。列為極為重要的包括耐碳青霉烯類藥物的鮑曼不動桿菌（CRA）、綠膿桿菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLS）腸桿菌科（CRE）三種細菌，均為多藥耐藥性革蘭氏陰性菌。因此研發(fā)廣譜、強效抗多藥耐藥革蘭氏陰性菌藥物是臨床上十分迫切的巨大需求。
　　研發(fā)高效抗多藥耐藥性革蘭氏陰性菌藥物是世界難題，因為陰性菌耐藥機制遠比陽性菌復雜多變。革蘭氏陰性菌細胞外膜通透性的降低是其產(chǎn)生多藥耐藥和泛耐藥的重要原因，而利用細菌鐵載體攝取鐵的原理將抗生素與鐵載體巧妙地有機結(jié)合，是克服革蘭氏陰性菌外膜通透障礙的一種有效策略。中國科學院上海藥物學習所楊玉社課題組以臨床I期的BAL30072為先導化合物，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略，設計合成了一系列鐵載體-單環(huán)β內(nèi)酰胺共軛化合物，通過深入的構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)代關(guān)系學習，發(fā)現(xiàn)了候選化合物12c(如圖，YT-14)。YT-14體外對多藥耐藥性鮑曼不動桿菌(OXA23)、肺炎克雷伯菌（KPC-2）、綠膿桿菌（IMP4）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLS）大腸桿菌均具有很強抑制活性。在多藥耐藥性肺炎克雷伯菌（KPC-2）感染小鼠模型中，YT-14對小鼠的體內(nèi)保護作用明顯強于BAL30072和美羅培南�？傊琘T-14具有強效、廣譜抗多藥耐藥性革蘭氏陰性菌活性，代謝性質(zhì)優(yōu)良，是一個極具希望的抗革蘭氏陰性菌候選化合物，值得進一步學習開發(fā)。
　　該學習成果于3月13日在線發(fā)表于美國化學會期刊藥物化學雜志（Journal of Medicinal Chemistry）。學習工作主要在上海藥物所學習員楊玉社和嘉興學院教授汪海東的指導下，分別由雙方學生譚亮、陶勻亮（聯(lián)合培養(yǎng)）完成。
　　該學習獲得了國家自然科學基金和上海藥物所自主部署課題的資助。

　　化合物12c抗菌活性上海藥物所發(fā)現(xiàn)抗多藥耐藥革蘭氏陰性菌候選藥物  |  責任編輯：蟲子
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