B型分泌素GPCR家族由15種肽類激素受體組成，包括胰高血糖素受體、血管活性腸肽受體、胰高血糖素樣肽受體和甲狀旁腺激素受體等，在體內激素平衡調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用，是治療骨類疾病、代謝性疾病和神經系統(tǒng)疾病的重要藥物作用靶標。由于目前對該家族受體的激活機制及構象變化知之甚少，基于其下游信號通路的藥物開發(fā)舉步維艱。 中國科學院上海藥物學習所徐華強課題組與王明偉課題組合作學習，于近日發(fā)現了B型G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor， GPCR）新的激活機制。3月30日，國際學術期刊生物化學雜志（The Journal of Biological Chemistry）在線發(fā)表了題為Rearrangement of a polar core provides a conserved mechanism for constitutive activation of class B G protein-coupled receptors 的學習論文。 該學習工作以胰高血糖素受體為學習對象，提出了其激活的分子機制，即受體第六跨膜區(qū)被保守極性口袋和疏水區(qū)域限制在非活性構象，破壞這兩個關鍵結構域會使第六跨膜區(qū)的構象發(fā)生改變從而產生自我激活效應。學習人員還發(fā)現，該保守極性口袋的重組也會導致其他B型GPCR（如血管活性腸肽受體I、促腎上腺皮質激素釋放因子受體I、甲狀旁腺激素受體I和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽受體I等）的自我激活，說明重組該保守極性口袋為B型GPCR的共有激活機制。 該學習成果也解釋了人們20年前所觀察到的現象，即為何甲狀旁腺激素受體中的雙位點突變會引起受體發(fā)生自我激活而導致Jansen’s Metaphyseal Chondrodysplasia（一種先天性軟骨發(fā)育異常癥）。 論文的第一作者為上海藥物所徐華強課題組博士殷艷婷，通訊作者為入選國家“千人計劃”的學習員徐華強及王明偉。該學習工作由上海藥物所、美國溫安洛學習所、復旦大學等機構合作完成，獲得了國家自然科學基金委項目、溫安洛基金項目、NIH基金項目、科技部項目、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）、上�？萍及l(fā)展基金、CAS諾和諾德學習基金等的大力支持。 文章鏈接 B型GPCR的TM2、TM3、TM6和TM7的保守氨基酸通過形成極性口袋來穩(wěn)定受體的未激活構象上海藥物所等發(fā)現B型GPCR激活新機制 | 責任編輯：蟲子
