提要：CRISPR/Cas9基因編輯的優(yōu)點導(dǎo)致專利保護先天不足。
CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)已經(jīng)比較成熟， 由此而來的各類（農(nóng)業(yè)食品、醫(yī)藥產(chǎn)品等等）基因編輯產(chǎn)物有望在5年之內(nèi)商業(yè)化。我這里主要討論在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的有關(guān)問題。目前看來CRISPR/Cas9基因編輯農(nóng)作物產(chǎn)品的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化需要面對2個問題： 安全法規(guī)和知識產(chǎn)權(quán)。
一、安全法規(guī)：
現(xiàn)在仍然是美國走在世界前列， 主要體現(xiàn)在不僅有不少CRISPR/Cas9 基因編輯農(nóng)作物產(chǎn)品在后備管道（pipeline）等待產(chǎn)業(yè)化， 實際上至少有2個產(chǎn)品已經(jīng)獲得USDA的批件， 可以商業(yè)化：賓州州立大學(xué)用基因編輯而來的抗褐化的蘑菇（CRISPR-edited mushroom）和杜邦先鋒種子公司的基因編輯而來的糯玉米（CRISPR-edited Waxy Com）。（編者注：之前還有包括TALEN技術(shù)得來的耐冷藏土豆。）
USDA的這2封回答信件， 確認(rèn)CRISPR-Cas9而來的防褐化蘑菇和糯玉米不受轉(zhuǎn)基因法規(guī)管控。原因就是一個， 沒有引進外源遺傳物質(zhì)。下一步在確認(rèn)不受EPA和FDA 的其它法規(guī)管控后， 就可以按一般作物的商業(yè)化法規(guī)處理， 從而進行大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化了。
另外還有一個CRISPR-Cas9而來的油菜品種也是同樣處理（略）。
一個月前， 孟山都從哈佛/麻省理工的Broad Institute取得全球農(nóng)業(yè)領(lǐng)域使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的許可證， 表明（1）孟山都手頭可能已經(jīng)有了有希望的CRISPR-Cas9而來的農(nóng)作物；（2）孟山都被USDA的上述2封回信鼓舞， 看到了CRISPR-Cas9而來的農(nóng)作物在美國法律上比原來的轉(zhuǎn)基因作物審批要簡化很多。（王大元）
歐盟：雖然歐盟于2015年就開會討論過New Biotechnology（就是基因編輯技術(shù)）產(chǎn)生的產(chǎn)品的前景和管控法規(guī)， 但目前的態(tài)度仍然不明朗， 至少包括綠色和平組織在內(nèi)的一些組織強烈要求按原有的轉(zhuǎn)基因法規(guī)處理審批CRISPR-Cas9而來的農(nóng)作物。
中國：中國甚至還沒有啟動考慮制定這樣一個對未來農(nóng)業(yè)生產(chǎn)有重大影響的技術(shù)的管控法規(guī)， 但據(jù)傳中國科學(xué)院遺傳發(fā)育研究所的高彩霞的CRISPR-Cas9而來的抗病小麥等已經(jīng)上報到農(nóng)業(yè)部申請產(chǎn)業(yè)化。與此同時北大瞿立嘉研究組和上海植物生理所都用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)獲得了優(yōu)良新性狀的水稻新品種，準(zhǔn)備向農(nóng)業(yè)部申請產(chǎn)業(yè)化種植。 現(xiàn)在就是看農(nóng)業(yè)部如何處理了。 我們希望有關(guān)部門盡快把生產(chǎn)關(guān)系做出調(diào)整， 促進先進的生產(chǎn)力發(fā)展。
二、CRISPR-Cas技術(shù)的知識產(chǎn)權(quán)保護問題：
1.CRISPR-Cas技術(shù)的知識產(chǎn)權(quán)歸誰： 雖然哈佛/MIT的Broad Institute與加州大學(xué)的一個實驗室還在為誰擁有CRISPR-Cas技術(shù)的專利在打官司， 但從孟山都選擇只從哈佛/MIT的Broad Institute申請專利使用權(quán)來看， 可能哈佛/MIT的Broad Institute最終會擁有CRISPR-Cas技術(shù)的專利權(quán)。
2.CRISPR-Cas剪切后所獲得的植物沒有任何標(biāo)記可以證明它來自CRISPR-Cas剪切技術(shù)：
本人根據(jù)CRISPR-Cas剪切基因的技術(shù)圖解來看，剪切完成后，基因通過自我修復(fù)程序自動把剪切留下的空檔連接上， 沒有外源的基因或其它外源遺傳物質(zhì)加入。為了確證我的想法是對的， 我找了做基因編輯的專家了解了一下， 他們說CRISPR-Cas剪切基因的技術(shù)產(chǎn)生的絕大多數(shù)作物品種確實沒有任何基因編輯的痕跡。理論上講，任何點突變育種（一個基因的缺失或重復(fù)）都可能產(chǎn)生跟基因編輯出來的一樣品種。
我上面介紹的美國農(nóng)業(yè)部批復(fù)Pen State University的蘑菇和先鋒種子的糯玉米的信中說到的：
“Based on the information cited in your letter, APHIS has conc1uded that your CRISPR/Cas9-edited white button mushrooms as described in your letter do not contain any
introduced genetic material. APHIS has no reason to believe CRISPR/Cas9-edited white button mushrooms are plant pests. Therefore, consistent with previous responses to simi1ar letters of inquiry(本人注：即先鋒種子的糯玉米), APHIS does not consider CRISPR/Cas9-edited white button mushrooms as described in your October 30, 2015
1etter to be regulated pursuant to 7 CFR part 340.
上面的英文大意是：你們提供的CRISPR/Cas9-edited而來的白底蘑菇不含有任何外源的遺傳物質(zhì)。 所以美國農(nóng)業(yè)部動植物衛(wèi)生檢驗局（APHIS）認(rèn)為這種玉米無需用審查轉(zhuǎn)基因作物的法規(guī)來7 CFR part 340來審批。
換句話說，目標(biāo)植物上沒有任何可以作為這個植物是用CRISPR/Cas9-edited技術(shù)來的標(biāo)識。 CRISPR/Cas9-edited技術(shù)的這個優(yōu)點馬上導(dǎo)致了其專利保護的軟肋。
3.用其它的基因編輯技術(shù)做出來的產(chǎn)物能夠與CRISPR/Cas9-edited技術(shù)的產(chǎn)物區(qū)分開嗎？我的答案是不能區(qū)分開的。
如果是我， 我可能不會跟在現(xiàn)有的CRISPR/Cas9系統(tǒng)后面做一些新的例證， 而是找Cas9之外的酶，一旦成功，而且效率高于Cas9。 現(xiàn)有的CRISPR/Cas9系統(tǒng)就會被拋棄不用。 即使效率沒有Cas9高，你用Cas9做出了新的作物品種，然后你說你是用自己的低效率內(nèi)切酶做出來的， 沒有侵犯CRISPR/Cas9的專利，因為沒有人可以發(fā)現(xiàn)二者產(chǎn)物有何區(qū)別。
實際上Cas9的發(fā)明人， 最近就找到了另外一個可以工作的內(nèi)切酶叫“C2c2”。
4. 嚴(yán)重的是：任何人都可以到CRISPR/Cas9-edited新品種的田中獲取幾粒種子回來后，大量繁育推廣， 說我是通過突變育種獲得的， CRISPR/Cas9-edited技術(shù)的專利持有人也沒有辦法去打官司， 因為你沒有辦法證明人家用了你的技術(shù)。
5. 更為嚴(yán)重的是： 孟山都付了幾千萬美元的CRISPR/Cas9-edited技術(shù)專利使用費后， 推廣他們研發(fā)出來的優(yōu)良品種， 其他人也可以獲得幾粒孟山都的種子來大規(guī)模生產(chǎn)， 說我這是從突變育種來的。 孟山都也沒有辦法打官司
6. 還有一個可笑的結(jié)果是： 歐盟說CRISPR/Cas9-edited技術(shù)的產(chǎn)品仍然用轉(zhuǎn)基因法規(guī)管控， 那么如果有人堅稱這是突變育種來的話， 歐盟怎樣去監(jiān)控？
7. 更可笑的是： 反轉(zhuǎn)分子說反對轉(zhuǎn)基因， 不吃轉(zhuǎn)基因食品。 那你要不要吃基因編輯產(chǎn)品？（科學(xué)家都難以區(qū)分基因編輯產(chǎn)品和自然突變產(chǎn)品，你怎么區(qū)分？）
8.盡管獲取他人產(chǎn)品來冒充自己產(chǎn)品在道德上是不對的， 但是在法律上要證明這些個人是非法的， 是件非常困難的事情。
9.在化學(xué)藥物上就有類似的問題。做化學(xué)藥物的人都知道， 一個新藥專利保護的根本是化學(xué)結(jié)構(gòu)的保護， 生產(chǎn)工藝和合成方法的保護力度是不夠的， 原因就是人家用了你的先進生產(chǎn)工藝做出產(chǎn)品后， 說我是用的另外一種老的落后工藝做的， 你要核實， 很困難。
10.現(xiàn)在就出現(xiàn)一個新的研究領(lǐng)域， 如果誰能找到一個可以非外源性的特異性標(biāo)識是CRISPR/Cas產(chǎn)物的技術(shù)， 其成就可能不亞于CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)。
后記：
1. 我這篇文章的分析是國內(nèi)外的首報， 可能會有不同看法， 歡迎拍磚。
2. 科學(xué)網(wǎng)上對韓春雨的NgAgo真?zhèn)斡懻摰脽峄鸪欤?我這篇文章的分析同樣適用于NgAgo技術(shù)。
CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的專利保護先天不足 |
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